磷酸芦可替尼片（捷恪卫）中文说明书.docx

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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】磷酸芦可替尼片（捷恪卫）中文说明书磷酸芦可替尼片捷恪卫，JakaviRuxolitinibPhosphateTabletsLinsuanIuketiniPian【成份】本品活性成份为磷酸芦可替尼。化学名称：（R）3（4-（7H毗咯并2,3-d嚏咤4基）1H-毗嚏1基）3环戊基丙懵磷酸盐化学结构式：分子式：C7H18N6H3PO4分子量：404.36辅料：包括乳糖、微晶纤维素、陵甲淀粉钠、羟丙纤维素、聚维酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁。【性状】本品为白色至类白色片。【适应症】用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化）

2、、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。【规格】（1）5mg；（2）15mg；（3）20mg（以芦可替尼计）【用法用量】只有具备抗肿瘤药物应用经验的医生，方可使用本品治疗。在开始本品治疗之前，必须进行全血细胞计数，包括白细胞分类计数。初次使用本品时应每周监测一次全血细胞计数，包括白细胞、血小板和红细胞分类计数，4周后可每2至4周监测一次全血细胞计数，直到本品剂量达到稳定，然后可以根据临床需要进行监测（参见【注意事项】）。起始剂量对于血小板计数在 为每日两次，每次 为每日两次，每次给药剂量

3、100,000mm3和200,000mm3之间的患者，本品推荐起始剂量15mgo对于血小板计数200,000mm3的患者，则推荐起始剂量20rngo对于血小板计数在50,000/mm3和100,000mm3之间的患者，推荐最大起始剂量为每日两次，每次5mg目前有关5mg每日两次的研究数据有限，对于5mg每日两次剂量长期维持给药的疗效尚不确定，以此剂量长期使用应当仅限于判断获益超过潜在风险的患者并谨慎调整药物剂量。剂量调整针对开始治疗时血小板计数不低于100109L的骨髓纤维化患者的血液学毒性的剂量调整指南治疗中断和重新给药当血小板计数低于50X109/L或中性粒细胞绝对计数(ANC)低于0.5

4、X109/L时，中断治疗。当血小板计数恢免至50X109/L以上且ANC恢复至O.75X1()9L以上时，可重新给药。表1说明了中断之后重新开始本品治疗时可以给予的最大允许剂量。表1:骨髓纤维化：开始治疗时血小板计数不低于100XlO9人的患者经因血小板减少中断之后重新开始本品治疗的最大起始剂量当前的血小板计数开始本品治疗的量大剂125109L20mg每日2次100至125l09L15mg每日2次75至VlOOXl(M10叫每日2次，持续至少2周：如果可耐受，可以升高剂量至15mg每日2次。50至75l09L5mg每日2次，持续至少2周：如果可耐受，可以升高剂量至IOmg每日2次.50IO9Z

5、L继续哲停*显示的是最大剂量。重新开始治疗时，从至少低于停药时剂量5mg每日2次的剂量开始。在因ANC低于0.5X109/L中断治疗之后，当ANC恢欠至0.75X1。9人以上时，从比治疗中断的前一周给药最大剂量低5mg每日2次的剂量、或从5mg每日1次的剂量开始重新给药，以剂量高者为准。减量出现血小板计数降低时应当考虑按表2中所述进行减量，其目的在于避免因为血小板减少而中断治疗。表2：骨髓纤维化：开始治疗时血小板计数不低于100X109/L的患者血小板减少时的给药推荐血小板降低时的剂量血小板计数25mg每日2次20mg每日2次15mg每日2次10mg每日2次5mg每日2次新剂，新剂公新剂量新剂

6、量新剂公100至125109L20mg每日2次15mg每日2次无变化无变化无变化75至100x1010mg每日2次IOmg每日2次10mg每日2次无变化无变化50至7509L5mg每日2次5mg每日2次5mg每日2次5mg每日2次无变化50109L哲停治疗哲停治疗暂停治疗哲停治疗哲停治疗针对开始治疗时血小板计数不低于IooXIOI的骨髓纤维化患者疗效不足时的剂量调整如果疗效不足并且血小板和中性粒细胞计数都不低，可以以5mg每日2次的增量逐渐将剂量增加，直至最大剂量25mg每日2次。在治疗最初4周之内不应增加剂量，增加频率不得高于每2周1次。对满足下列所有条件的患者可以考虑增加剂量：a.与治疗前

7、基线相比未能达到触诊的脾脏长度缩小50%或经计算机断层扫描(CT)或核磁共振成像(MRI)测量的脾脏体积缩小35%；b.第4周时血小板计数超过125X109/L并且血小板计数从未低于IoOX1。94：C.ANC水平超过0.75X109/L。由于临床数据有限，采用5mg每日2次的剂量进行长期维持治疗并没有显示出效果，并且以此剂量长期使用应当仅限于获益超过潜在风险的患者。如果治疗6个月后没有出现脾脏缩小或症状改善，则终止本品治疗。针对开始治疗时血小板计数为50109LS1OO1O9L的骨髓纤维化患者的血液学毒性的剂量调整治疗中断和重新给药当血小板计数低于25X10l或ANC低于0.5109Lf,中

8、断治疗。当血小板计数恢复至35109L以上或ANC恢复至0.75XIO=L以上时，可重新给药。从比血小板计数低于25X109l或者ANC低于0.5X10%导致中断药的前一周给药最大剂量低5mg每日2次的剂量、或从5mg每日1次的剂量开始重新给药，以剂量高者为准。减量当血小板计数低于35X109l时，按表3所述减少芦可替尼的剂量。表3s骨髓纤维化：针对开始治疗时血小板计数为50X1()9l至100X109l的患者的血小板减少的剂量调整血小板计数给药推荐2510yL中断给药.25xU)9l至3SXIoVL且在之前的4周内，血小板计数卜降小于20%,减少剂量5mg每日1次.若患者剂量为5mg每日1次

9、,则将剂量维持在5mg每日1次上。25l09儿至35*IOVL且在之前的4周内，血小板计数卜降不低于20% 减少剂量5mg每日2次 若患者剂量为5mg每日2次，则将剂量减为5mg每日1次. 若患者剂量为5mg每日1次，则将剂量维持在5mg每日1次上。针对起始血小板计数为50X1Q9/1至100XU)9l的骨髓纤维化患者的疗效不足的剂量调整在治疗最初4周之内不得增加剂量，剂量增加频率不得高于每2周1次。如果出现了骨髓纤维化患者的疗效不足，若满足以下所有条件，则可以以5mg每日1次的增量将剂量逐渐增加，直至最大剂量Iomg每日2次：a)血小板计数仍维持在不低于40109L,且b)在之前的4周内，血

10、小板计数下降不超过20%C)ANC大于1X1OL,且d)在之前的4周内，未因不良事件或血液学毒性导致减量或中断治疗。超过6个月的持续治疗应限制在获益大于潜在风险的患者上。如果治疗6个月后没有出现脾脏缩小或症状改善，则终止本品治疗。针对出血的剂量调整若出血，则需中断治疗，无论目前的血小板计数如何。一旦出血事件缓解，如果导致出血的原因己被控制，可考虑以原剂量重新开始治疗。若出血事件缓解，但导致出血的原因仍存在，可考虑以略低的剂量重新开始本品治疗。治疗中止只要患者的获益仍然超过对其带来的风险，则可继续治疗。但是，如果自开始治疗至6个月后，脾脏体积没有缩小且症状没有改善，应该中止治疗。对于己经出现一定

11、程度临床改善的患者，如果出现脾脏与基线长度相比增大了40%（大致相当于脾脏体积增加25%）,并且与疾病相关症状不再有实质性改善，建议应中止治疗。与强效CYP3A4抑制剂或者氟康嗤合并给药时的剂量调整当本品与强效CYP3A4抑制剂或者CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂（例如氟康嗖）合并使用时，本品每日总剂量应当减少约50%,每天给药两次或在无法达到每日两次给药时将给药频率减少为对应的每日一次剂量（参见【药物相互作用】）。当本品与强效CYP3A4抑制剂或者CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂合并使用时，建议增加血液学参数（例如，每周两次）以及与本品相关药物不良反应的临床症状和体征的监测频率。

12、特殊人群肾损伤患者对轻度或者中度肾损伤患者，无需额外调整剂量。如果患者存在重度肾损伤（肌酊清除率小于30mlmin）,应该根据血小板计数，将推荐起始剂量减少大约50%,每天给药两次。在本品治疗期间，应从安全性和疗效方面对患者进行密切监测。有关患有终末期肾病（ESRD）,正在接受血液透析的患者，如何判断最佳给药方案方面的数据有限。基于此人群中的现有数据的药代动力学/药效动力学模拟表明，对于正在接受伴血液透析的ESRD的患者，起始剂量是单次给药15mg-20mg,仅在血液透析当天完成透析后给药。如果患者的血小板计数在100,000mm3和200,000mm3之间，则单次给药剂量为15mg,如果患者

13、的血小板计数200,000mm3,则推荐单次给药剂量为20mg或每隔12小时给IOmg（共给药2次）。后续给药（单次给药或每隔12小时给药IOmg、共给药2次）是在每次透析周期内血液透析当天给药，每天一次。推荐剂量的根据是数据模拟，对于ESRD患者，应在密切监测个体患者的安全性和疗效之后才能进行任何剂量调整。对于腹膜透析或者连续静脉静脉血液透析患者，尚缺乏给药方案相关数据（参见【药代动力学】）。肝损伤患者如果患者存在轻、中或重度的肝功能损伤（对应ChiId-PUgh分级A、B和C级），应该根据血小板计数推荐的起始剂量将减少大约50%,每天给药两次。应该根据安全性和疗效的密切监测结果，对后续给药

14、剂量进行调整。诊断存在肝损伤的患者在接受本品治疗期间，应该进行全血细胞计数监测，包括白血细胞分类和计数，在开始使用本品治疗后前6周内至少每一至两周监测一次，如果之后患者的肝功能和血细胞计数达到稳定，则此后的监测可以根据临床情况而定。为了降低血细胞减少症的发生风险，可以调整本品的给药剂量。给药方法本品为口服给药，可与食物同服或不与食物同服。若漏服某次药物，患者不应补服该次药物，而是应该按照原定给药方案，按时服用下次药物。【不良反应】安全性特征总结由于临床试验的实施条件差异很大，因此一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床试验中观察到的发生率直接比较，也可能无法反映临床实践

15、中的发生率。骨髓纤维化本品在MF患者中的安全性已在2项Ill期研究（COMFORT-I和C0MF0RTII）中采用长期随访数据进行了评估，这些数据包括最初随机分配至本品治疗组的患者的数据（n=301）,以及经过对照治疗后交叉至本品治疗的患者的数据（n=156）。中位暴露时间为30.5个月（范围：0.3-68.1个月）。最常见的不良反应是贫血（83.8%）和血小板减少症（80.5%）o血液系统的不良反应（任何CTCAE分级）包括贫血（83.8%）、血小板减少症（80.5%）和中性粒细胞减少症（20.8%）。贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症具有剂量效应相关性。最常见的非血液系统药物不良反应是青

16、肿（33.3%）、其他出血（包括鼻出血，手术后出血及血尿）（24.3%）和头晕（21.9%）。最常见的非血液学实验室检查异常为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（40.7%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（31.5%）和高甘油三酯血症（25.2%）未见CTCAE3级或4级的高甘油三酯血症和AST升高，或4级ALT升高。在接受本品治疗的患者中，有30.0%因发生不良事件而停药（无论不良事件与治疗药物的因果关系如何）其它适应症本品在其它适应症治疗中的安全性己在2项Ill期研究（RESPONSE和RESPONSE2）中采用长期随访数据进行了评估，这些数据包括最初随机分配至本品治疗组的患者的数据（n=

17、184）,以及经过对照治疗后交叉至本品治疗的患者的数据（n=156）。中位暴露时间为41.7个月（范围：0.03-59.7个月）。最常见的不良反应为贫血（61.8%）和ALT升高（45.3%）。血液系统中不良反应（任何CTCAE级别）包括贫血（61.8%）和血小板减少症（25.0%）。分别有2.9%和2.6%的患者报告3级和4级贫血或血小板减少症。最常见的非血液系统药物不良反应是体重增加（20.3%）、头晕（19.4%）和头痛（17.9%）。最常见的非血液系统实验室检查异常（任何CTCAE级别）是ALT升高（45.3%）、AST升高（42.6%）和高胆固醇血症（34.7%）。大多数为12级，1

18、例为CTCAE4级“AST升高”。在接受本品治疗的患者中，19.4%因发生不良事件而停药（无论不良事件与治疗药物的因果关系如何）。来自临床研究的药物不良反应列表总结按照MedDRA系统器官分类，对来自临床研究的药物不良反应进行列表（表4）。在每个系统器官类别中，药物不良反应按发生频率排列，最常见者位列第一。另外，根据以下惯例对每个药物不良反应的频率进行分类：十分常见（21/10）;常见（21/100到1/10）；偶见（1/1,000三l100）；罕见（21/10,000到1/1,000）；十分罕见（1/10,000）；未知（不能通过已有的数据估计）。临床研究项目中，药物不良反应的严重程度是依据

19、国立癌症研究所（NCI）的不良事件通用术语标准（CTCAE）3.0版，根据定义，1级=轻度，2级=中度，3级=重度，4级=危及生命或致残.表4.在Iii期研究（Comfort-KComfort-IKresponse、respons2）中报告的药物不良反应的频率分类D药物不良反i及CTCAE分4MF患者频率分类7其它适应症患者频率分类8所有CTCAE分级（%）CTCAE3/4级(%)发生频率分级发生频率分级感染和侵染尿路博染I21.4NA5十分常见十分常见带状疱雀I19.7NA5十分常见十分窜见肺炎I19.7NA5十分常见常见脓毒症3.3NA5常见偶见结核病0.9NA5偶见未知乙型肝炎再激活NA

20、eNA5未知偶见血液和淋巴系统痰相药血2CTCAE3级CTCAE4级83.834.813.8十分常见十分常见十分常见十分常见常见偶见血小板减少2CTCAE3级CTCAE4级80.516.65.9十分常见十分常见常见十分售见常见偶见中性粒细胞藏少2CTCAE3级CTCAE4级20.85.74.2十分常见常见常见常见偶见偶见全由细胞及少症238.5NA5常见常见出血（任何出，包括除内出血，胃肠道出腐青肿和其他出血）49.2NA5十分隽见十分常见看肿I33.3NA5十分常见十分篇见胃肠道出血10.1NA5十分雷见常见陵内出血1.3NA5常见偶见其他出血（包括鼻出血.手术后出血及血尿）24.3NA5十

21、分常见十分窜见代卡与营养知I高胆固醇血症225.2NA5十分常见十分常见高甘油三酯血症223.2NA5十分常见十分常见体重增加I13.1NA5十分常见十分窜见神经系跳唉病头呆I21.9NA5十分常见十分常见头痛I19.3NA5十分常见十分常见便秘118.4NA5十分常见十分常见族胀I3.9NA5常见隽见脂肪的升高NAeNA5十分常见十分常见肝胆疾痛丙氨酸氨基转移醐升高2CTCAE3级40.71.3十分常见常见十分售见常见大冬氨酸亚基转移曲升高231.5NA5十分常见十分隽见血管疾病育压110.1NA5十分常见十分常见I根据不良事件数据确定频率.2根据实验室检查值确定频率.3全细胞减少症定义为血

22、红蛋白水平VIoOg/L,血小板计数100*1（）9l,中性粒细胞计数V1.5*10L（如果中性粒细胞计数缺失.则为2级白细胞计数减低）,同时在何一实验室进行评估.,不良事件的通用术语标准（CTCAE）3.0版：5、发生CTCAE3/4级的药物不良反应发生频率未发生所有CTCAE分级的药物不良反应发生缴率7统计基于研究COMFORT/（第256周）和CoMFoRTlI（第256周）的长期陵访数据8统计基于研究RESPoNSE（第256周）和RESPoNSE-2（第156周）的长期随访数据ULN=正常范南上限在停药后，MF患者可能会发生骨髓纤维化症状重现，如乏力、骨痛、发热、瘙痒、盗汗、有症状的

23、脾肿大和体重减轻。在MF临床研究中，在停药后7天内，骨髓纤维化总症状评分逐渐回复至基线水平。上市后经验通过自发病例报告和文献，观察到本品上市后在其它适应症患者中被视为药物不良反应的结核病。由于自发报告的病例来自不确定的人群规模，因此无法可靠地估计其频率，因此将其归类为未知。部分不良药物反应的描述贫血在MF的Ill期临床研究中，出现首例CTCAE2级或更高级别贫血的中位时间大约为1.5个月。1名患者（0.3%）因为贫血停止了治疗。在接受本品治疗的患者中，血红蛋白平均值大约在治疗8L2周之后降至最低，大约比基线下降1520gL,之后逐渐恢复达到新的稳定状态，大约比基线低10gLo在治疗过程中进行了

24、输血和未进行输血的患者中均观察到这一现象。在安慰剂对照的随机研究（COMFORT）中，接受本品治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中分别有59.4%和37.1%在随机治疗过程中输注了红细胞悬液。在CoMFoRT“I研究中，输注浓缩红细胞的发生率在本品治疗组和现有最佳治疗组（BAT）中分别为51.4%和38.4%o在RESPONSE和RESPONSE-2研究中的随机阶段，其它适应症患者（40.8%）的贫血发生率低于MF患者（82.4%）。在其它适应症人群中，CTCAE3级和4级事件的发生率为1.1%,而MF患者为42.5%o血小板减少在Ill期MF临床研究中出现3级或4级血小板减少的患者中，发生事件

25、的中位时间大约为8周。血小板减少在减少剂量或中断治疗后通常可逆。血小板恢复至超过50*109l水平的中位时间为14天。在随机阶段，接受本品治疗的患者和接受对照治疗的患者中分别有4.5%和5.8%输注了血小板。接受本品治疗的患者和接受对照治疗的患者中分别有0.7%和0.9%因为血小板减少终止治疗。开始本品治疗之前血小板计数为100,000mm3至200z000mm3的患者与血小板计数超过200,000mm3的患者相比，出现3级或4级血小板减少的发生频率更高（64.2%对35.4%）。在RESPoNSE和RESPONSE-2研究中的随机阶段，其它适应症患者（16.8%）的血小板减少发生率低于MF患

26、者（69.8%）0其它适应症患者（3.3%）出现重度（即CTCAE3级和4级）血小板减少的频率低于MF患者（11.6%）。中性粒细胞减少在Ill期MF临床研究中，出现3级或4级中性粒细胞减少的患者，发生事件的中位时间为12周。根据报告，在研究的随机阶段，由于中性粒细胞减少暂停给药或减少剂量的患者占1.3%,由于中性粒细胞减少而终止治疗的患者占0.3%。在RESPONSE和RESPoNSE-2研究中的随机阶段，其它适应症患者中有3名患者（1.6%）出现中性粒细胞减少，其中一名患者出现了CTCAE4级中性粒细胞减少。在长期随访期间，2例患者报告了CTCAE4级中性粒细胞减少症。尿路感染在川期MF临

27、床研究的随机治疗阶段，有1.0%的患者报告3级或4级尿路感染。有1.0%的患者报告尿路败血症，1名患者报告肾脏感染。在RESPoNSE和RESPoNSE-2研究中的随机阶段，在其它适应症患者中观察到一起（0.5%）34级尿路感染事件。长期随访期间，分别在21.4%的MF患者和11.8%的其它适应症患者中观察到尿路感染。带状疱疹其它适应症患者（4.3%）中带状疱疹的发生率与MF患者（4.0%）相似。其它适应症患者中有一起3级和4级带状疱疹后神经痛。长期随访期间，分别在19.7%的MF患者和14.7%的其它适应症患者中观察到带状疱疹。出血在MF的Ill期关键性研究中，报告的出血事件（包括颅内出血和

28、胃肠道出血、青肿及其他出血事件），在暴露于芦可替尼的患者中有32.6%,在暴露于对照治疗（安慰剂或者现有最佳治疗）的患者中有23.2%。接受本品治疗或者对照治疗患者发生34级事件的频率相似（4.7%与3.1%）。在治疗期间，发生出血事件的大多数患者报告了青肿（65.3%）O与对照治疗的患者比较，青肿事件在使用本品治疗的患者中更为常见（21.6%对比11.6%）o在暴露于本品的患者中，报告颅内出血者有1%,在暴露于对照治疗的患者中有0.9%。在暴露于本品的患者中，有5.0%患者报告胃肠道出血，在暴露于对照治疗的患者中，报告胃肠道出血者有3.1%o13.3%的本品治疗患者和10.3%的对照治疗患者

29、报告了其它出血事件（所包括的事件例如鼻出血、手术后出血和血尿）。在其它适应症患者中，在关键研究的随机阶段，分别有20%的本品治疗组患者和15.3%的现有最佳治疗组患者报告了出血事件（包括颅内出血和胃肠道出血、青肿及其他出血事件）。本品治疗组患者和现有最佳治疗组患者报告的青肿事件频率相类似（10.9%对8.1%）O本品治疗组患者未报告颅内出血或胃肠道出血事件。1名本品治疗组患者出现了3级出血事件（手术后出血）；未报告4级出血事件。分别有11.8%的本品治疗组患者和6.3%的现有最佳治疗组患者报告了其他出血事件（所包括事件例如鼻出血、手术后出血、牙龈出血）。感染在MF的Ill期关键性研究中，1.0

30、%的患者报告了3级或者4级尿路感染，4.3%的患者报告了带状疱疹，1.0%的患者报告了结核。在Ill期临床研究中，3%的患者报告了败血症。芦可替尼治疗患者的扩展随访未显示败血症的发生率随时间延长有上升的趋势。在关键研究的随机阶段，在其它适应症患者中，报告了1起（0.9%）CTCAE3级尿路感染事件，但未报告4级尿路感染事件。其它适应症患者的带状疱疹发生率略高于MF患者（6.4%对4.0%）在其它适应症患者中，报告了1起CTCAE3级疱疹后神经痛事件。收缩压升高在MF的Ill期关键性临床研究中，有31.5%患者在至少1次访视时记录到收缩压比基线升高了20mmHg或更多，而在对照治疗患者中为19.

31、5%。在COMFORT-1（MF患者）中，本品治疗组中收缩压相对于基线平均升高了02mmHg,安慰剂组则降低了2-5mmHg。在CoMFoRT-Il中，芦可替尼治疗组和对照治疗组MF患者的收缩压平均值之间没有差异。在其它适应症患者中，在关键研究的随机阶段，本品治疗组患者的平均收缩压升高了0.65mmHg,对比现有最佳治疗组患者的平均收缩压降低了2mmHgn【禁忌】对活性成份或任何辅药过敏。妊娠和哺乳。【注意事项】骨髓抑制本品的治疗可能造成血液系统不良反应，包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。开始本品治疗之前必须进行全血细胞计数检查（监测频率参见【用法用量】）已观察到开始治疗时血小板计数偏低（

32、200,000mm3）的患者在治疗过程中更容易出现血小板减少。血小板减少一般是可逆的，通过减少剂量或暂时停止本品治疗可以控制。可根据临床指征进行血小板输注（参见【用法用量】和【不良反应】）。出现了贫血的患者可能需要输血。对出现了贫血的患者也可能需要考虑调整剂量或中断给药。中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对值（ANC）500mm3）一般是可逆的，通常可以通过减少剂量或暂时停止本品治疗进行控制。（参见【用法用量】和【不良反应】）。应当根据临床指征监测全血细胞计数，并根据需要调整剂量。（参见【用法用量】和【不良反应】）。感染在本品治疗患者中发生过严重细菌、分支杆菌、真菌、病毒和其他机会性感染。应该评价患

33、者发生严重感染的风险。医生应该对接受本品治疗的患者进行密切观察，注意是否存在感染的症状和体征，并应尽快开始适当治疗（参见【不良反应】）。只有在活动性严重感染缓解后，方可开始本品治疗。己有关于接受本品治疗的患者发生结核病的报告。在开始治疗前，应根据国内的推荐，对患者是否发生活动性和非活动性（“潜伏性”）结核病进行评价。在接受本品的慢性HBV感染的患者中报告过乙型肝炎病毒载量（HBV-DNA滴度）升高，伴随或不伴随相关丙氨酸氨基转移能（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。本品对慢性HBV感染的患者病毒复制的影响未知。应按照临床指导原则对慢性HBV感染患者进行治疗和监测。带状疱疹医生应该教育

34、患者识别带状疱疹的早期症状和体征，并建议尽早寻求治疗。进行性多灶性脑白质病己有关于接受本品治疗骨髓纤维化的患者发生进行性多灶性脑白质病（PMD的报告。医生应警惕提示PML的神经精神症状。如果疑似发生PML,必须暂停给药直至PML被排除。非黑色素瘤皮肤癌己有关于接受芦可替尼治疗骨髓纤维化的患者发生非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告，包括基底细胞、鳞状细胞和Merkel细胞癌。这些患者大部分曾长期接受了羟基胭治疗，并有既往NMSC或皮肤癌前病变史。与芦可替尼的因果关系尚未确立。建议有皮肤癌风险的患者定期接受皮肤检查。血脂异常/升高本品治疗与脂质参数升高相关，其中脂质参数包括总胆固醇、高密度脂蛋白（

35、hdl）胆固醇、低密度脂蛋白（Idl）胆固醇和甘油三酯。建议按照临床指南进行血脂监测和血脂异常治疗。特殊人群肾损伤患者在肾功能重度损伤的患者中，应当降低本品的起始剂量。对于进行血液透析的终末期肾病患者，应当根据血小板计数决定起始剂量。之后仅在血液透析当日在透析之后给药，单次给予20mg或分两次间隔12小时给予IOmg.此外，密切监测药品的安全性和疗效，进行后续剂量调整（参见【用法用量】）。肝损伤患者在肝功能损伤的患者中，应当降低本品的起始剂量。应该根据药品的安全性和疗效，进行后续剂量调整（参见【用法用量】）。药物相互作用当本品与强效CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶的中度双重抑制

36、剂（例如氟康嗖）合并给药时，本品的每次给药剂量应当减少大约50%（监测频率参见章节【用法用量】）。停药反应中断或终止本品治疗后，骨髓纤维化的症状可能在大约一周后再次出现。在报道的个别病例中，在终止本品给药后出现了更为严重的事件，尤其是一些出现急性并发症的患者。尚缺乏证据证明这些事件与本品停药有关。若非必须紧急终止治疗，则可以考虑逐步减少本品的用药剂量，不过逐渐减量的用法尚未得到证实。【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇尚没有在妊娠女性中使用本品的数据。大鼠和家兔于器官发生期给予声可替尼，在母体毒性剂量下可见胚胎/胎仔发育毒性和胎仔毒性（参见【药理毒理】）。对于人体的潜在风险未知。出于谨慎考虑，禁忌在妊

37、娠期间使用磷酸芦可替尼（参见【禁忌】）。在使用本品治疗期间，育龄女性应该采取有效的避孕手段（可使妊娠率1%的方法）。如果在使用本品治疗期间发生妊娠，必须对个体进行风险/获益评估，并充分告知有关药物对胎儿的潜在风险（参见【药理毒理】）。哺乳期妇女正在哺乳女性不得使用本品（参见【禁忌】），因此当治疗开始时，应该停止母乳喂养。尚不清楚声可替尼和/或其代谢物是否会分泌到人乳中。不能排除药物对母乳喂养儿童的风险。在哺乳期大鼠中，芦可替尼和/或其代谢产物可以分泌至乳汁中（参见【药理毒理】）。生育力尚没有芦可替尼对人类生育力影响的相关数据。在动物研究中，没有观察到对生育力有影响。【儿童用药】本品在18岁年龄

38、以下儿童中使用的安全性和疗效尚未明确。【老年用药】对于老年患者（265岁）无需额外调整剂量。【药物相互作用】仅在成人中进行了相互作用研究。芦可替尼由CYP3A4和CYP2C9分解代谢清除。因此，对这些酶有抑制作用的药物，可能导致芦可替尼暴露增加。因相互作用而导致本品减量CYP3A4抑制剂强效CYP3A4抑制剂（包括但不限于波普瑞韦，克拉霉素，印地那韦，伊曲康嘎，酮康嚏，洛匹那韦/利托那韦，利托那韦，咪拉地尔，蔡法嚏酮，那非那韦，泊沙康噗，沙唾那韦，替拉瑞韦，泰利霉素，伏立康噗）在健康的受试者中，与本品单独给药相比，本品（Iomg单次给药）与强效CYP3A4抑制剂酮康喋合并给药后，芦可替尼的Cm

39、aX和AUC分别增加33%和91%。当与酮康嗤合并给药时，半衰期从3.7小时延长至6.0小时。当本品与强效CYP3A4抑制剂合并给药时，本品的每日总剂量应该减少大约50%,每天给药两次或在无法达到每日两次给药时将给药频率减少为对应的每日一次剂量。应密切监测患者（例如每周两次）是否存在血细胞减少，并根据安全性和疗效进行剂量调整（参见【用法用量】）。CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂在接受氟康噗的健康受试者中，同时给予Iomg芦可替尼单次给药后，芦可替尼的CmaX升高了47%,AUC升高了232%,因此，当使用CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂（例如氟康噗）时，应该考虑将芦可替尼剂量减少50

40、%o避免本品与每日超过20Omg剂量的氟康唾合用。酶诱导剂CYP3A4诱导剂（包括但不限于阿伐麦布，酰胺咪嗪。苯巴比妥，苯妥英，利福布丁，利福平，圣约翰草（贯叶连翘）应该密切监测患者，并且根据安全性和疗效进行剂量调整（参见【用法用量】）。在健康的受试者中，在应用强效CYP3A4诱导剂利福平（每日剂量600mg,用药10天）后，接受本品（5Omg单次给药）给药时，芦可替尼的AUC比本品单独给药时的结果低70%o本品活性代谢产物的暴露不变。总体上，声可替尼药效学活性相似，提示CYP3A4诱导对药效学产生的影响很小。然而，这可能与本品高剂量导致药效学效应接近Emax有关。对于个体化患者而言，当开始使

41、用强效酶诱导剂治疗时，可能需要增加本品剂量。其他可能对本品产生影响的相互作用轻度或者中度CYP3A4抑制剂（包括但不限于环丙沙星，红霉素，安泼那韦，阿扎那韦，地尔硫卓，西咪替丁）在健康受试者中，与本品单独给药相比，本品（Iomg单次给药）与红霉素50Omg合并使用，每天两次，连续给药四天后，芦可替尼的CmaX和AUC分别升高8%和27%o当本品与轻度或者中度CYP3A4抑制剂（例如红霉素）合并给药时，不建议调整剂量。然而，当开始使用中度CYP3A4抑制剂治疗时，应该密切监测患者是否存在血细胞减少。经P-糖蛋白（P-gp）或其它转运蛋白转运的物质在肠道中，芦可替尼可能抑制P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋

42、白质（BCRP）。这可能导致这些转运蛋白底物的系统暴露增加，甲磺酸达比加群酯，环抱素，罗苏伐他汀和潜在地高辛。建议对受影响的物质进行治疗药物监测（TDM）或者临床监测。如果两种药物给药的时间间隔尽可能长，可能可以减小对肠道内的Pgp和BCRP潜在抑制作用。造血生长因子尚没有进行造血生长因子和本品合并给药的研究0尚不清楚本品对酪氨酸相关激酶（JAK）的抑制作用是否会降低造血生长因子的疗效，或者造血生长因子是否会影响本品的疗效（参见【注意事项】）。降细胞治疗尚没有进行降细胞治疗和本品合并给药的研究。尚不清楚这种合并给药的安全性和疗效（参见【注意事项】）。其他在健康受试者中进行的一项研究表明，芦可替

43、尼没有抑制口服CYP3A4底物咪达嚏仑的代谢。因此，合用本品预期并不能增加CYP3A4底物的暴露。在健康受试者中进行的另一项研究表明，本品不影响含焕雌醇和左焕诺孕酮的口服避孕药的药代动力学。因此，该组合的避孕效果预期不会受到声可替尼联合用药的影响。【药物过量】对于本品用药过量，没有已知的特异性解毒剂。如果单次给药的剂量在20Omg以内，其短期耐受性在可接受范围。如果重复给药的剂量超过推荐剂量，则可能增加骨髓抑制风险，包括白细胞减少症、贫血和血小板减少症。应该给予适当的支持治疗。血液透析预期不会提高本品的清除率。【临床试验】在骨髓纤维化患者（原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发骨髓纤维化或者原

44、发性血小板增多症继发骨髓纤维化）中进行了两项3期随机研究（研究CoMFORTI和研究comfort-11）,在两项研究中，患者均有脾肿大，触诊脾肿大肋缘下至少5厘米，并且根据国际工作组（IWG）共识标准，疾病风险等级为中危2（2个预后因素）或高危（3个或3个以上预后因素）。根据血小板计数决定本品的起始剂量。血小板计数在100XIo9人和200X109/L间的患者，本品的起始剂量为15mg每日2次，血小板计数200Xl（）9L的患者的本品起始剂量为20mg每日2次。在301例患者中，有Ill例（36.9%）患者的基线血小板计数为100,000-200,000mm3,190例（63.1%）患者的基

45、线血小板计数200z000mm3o在CoMFoRT研究中，根据耐受性和疗效进行个体化剂量调整，血小板计数在100至125X109l间的患者最大剂量为20mg每日2次，血小板计数在75至SlOoXIO=L间的患者最大剂量为IOmg每日2次，血小板计数在50至75X109L间的患者最大剂量为5mg每日2次。研究COMFORT-I研究CoMFoRT-I是一项在309名现有治疗难以控制或者不适合采用现有治疗的患者中进行的双盲、随机、安慰剂对照研究。患者中位年龄为68岁（范围40至91岁），其中61%患者大于65岁，54%为男性，89%为高加索人。50%的患者有原发性骨髓纤维化，31%有真性红细胞增多症

46、继发骨髓纤维化，18%有原发性血小板增多症继发骨髓纤维化.21%的患者在纳入研究8周内输注了红细胞悬液。中位血红蛋白计数为10.5gdL,中位血小板计数为251X1（）9l0患者触诊脾脏肋缘下长度的中位数为16cm,81%的患者脾脏肋缘下长度为IOCm以上。经核磁共振影像（MRl）或计算机化断层扫描（CT）测量患者的脾脏中位体积为2595cm3（范围478Cm3至8881Cm3）。（正常上限约为300Cm3）o患者接受了本品或匹配安慰剂的治疗。主要疗效终点为在24周时经MRl或CT测量脾体积较基线缩小235%的患者所占比例。次要终点包括：脾体积缩小）35%的持续时间和根据改良继发骨髓纤维化症状评估表（MFSAF）v2.0测量总症状评分从基线至24周降低50%以上的患者所占比例。研究COMFORT-11研究CoMFORT-H是一项在219名患者中进行的开放性、随机研究。按2:1的比例将患者随机分配至接受本品治疗或现有最佳治疗。现有最佳治疗由研究者根据每名患者各自情况选择