阿贝西利片（唯择）中文说明书.docx

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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】阿贝西利片（唯择）中文说明书阿贝西利片唯择（英文：Verzenios）AbemaciclibTabletsAbeixiliPian【成分】本品主要成份为阿贝西利。化学名称：N-乙基-Ny5-S-4-（4-筑-I-异丙基-2-甲基-IH-苯并网味啤-6-基）嗜嚏-2-氨基 2-Itt咤-5-甲基）哌嗪化学结构式：分子式:C27H32F2N8分子量：506.59辅料：微晶纤维素101、微晶纤维素102、交联拨甲基纤维素钠、乳糖、二氧化硅、硬脂富马酸钠、橙黄色色素混合物（5Omg规格）、白色色素混合物（IoOmg规格）、黄色色素混合物（15Omg

2、规格）。【性状】本品为长椭圆形薄膜衣片。50mg规格:橙黄色,一面凹刻“Lilly”，另一面凹刻“50”。IOomg规格：白色或类白色，一面凹刻Lilly”，另一面凹刻“100”。15Omg规格：浅黄色,一面凹刻“Lilly”，另一面凹刻“150”。【适应症】早期乳腺癌本品联合内分泌治疗（他莫普芬或芳香化酶抑制卜剂）用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、淋巴结阳性，高复发风险且Ki-67220%的早期乳腺癌成人患者的辅助治疗。局部晚期或转移性乳腺癌本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌： 与芳香化酶抑制剂联合使用作

3、为绝经后女性患者的初始内分泌治疗； 与叙维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。【规格】（1）50Ing（2）100mg（3）150mg【用法用量】阿贝西利治疗应该由具有抗肿瘤治疗经验的医师起始使用并进行治疗期间的监测。剂量阿贝西利联合内分泌治疗阿贝西利与内分泌治疗联合使用时的推荐剂量为15Omg每日2次。有关内分泌治疗药物的推荐剂量，请参见该药物的说明书。接受阿贝西利联合内分泌治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。如果患者呕吐或漏服一次阿贝西利，应告知患者在计划的下一次服药时间继续服药;而不应补服。治疗持续时间早期乳腺癌阿贝西利

4、应持续使用两年，或持续使用至疾病复发或发生无法接受的毒性。局部晚期或转移性乳腺癌只要患者仍在阿贝西利治疗中临床获益，就应持续接受阿贝西利治疗，或者持续使用直至发生无法接受的毒性。剂量调整对于某些可能需要暂停给药和/或降低剂量的不良反应的管理建议参见表1-7。表1.不良反应的剂量调整建议阿贝西利剂量联合治疗推荐剂量15Omg每日2次首次剂量调整100mg每日2次第2次剂量调整50mg每日2次表2.血液学毒性的管理建议*应在以下时间监测全血细胞计数，包括：开始阿贝西利治疗之前、治疗最初2个月内每2周1次、接下来2个月内每月1次以及出现临床指征时。在开始治疗前，建议中性粒细胞绝对计数(ANC)应N1

5、500mm3血小板计数应2lOO.OOO/mm?且血红蛋白应8gdLo毒性Q管理建议1级或2级不需要调整剂量。3级暂停给药，直至毒性降低至2级或以下。不需要降低剂量。3级，复发：或4级行停给药，直至毒性降低至2级或以下。重新开始给药时应降低1个剂量水平。aNCI不良事件通用术语标准(CTCAE)ObANC：1级：ANCLLN-1500mm3;2级：ANC1000-1500/mm3：3级：ANC500-1000/mm3：4级：ANCULN-3.0ULN)2级(3.O-5.OXULN)不伴随总胆红素2倍ULN不需要调整剂量。持续性或复发性2级，或3级O5.0-20.0ULN)不伴随总胆红素2倍UL

6、N暂停给药,直至毒性降低至基线或1级。重新开始给药时应降低1个剂量水平。在没有胆汁淤积的情况下，AST和/或ALT升高3倍ULN,伴总胆红素2倍ULN终止阿贝西利治疔。4级(20.0XULN)终止阿贝西利治疗。aNCICTCAEcULN=正常上限。表5.间质性肺病(ILD)/肺炎的管理建议毒性管理建议1级或2级不需要调整剂量。采取最大支持措施后未在7天内降低至基线或1级的持续性或复发性2级毒性花停给药,直至毒性降低至基线或1级重新开始给药时应降低1个剂量水平。3级或4级终止阿贝西利治疗。aNCICTCAE三表6.静脉血栓栓塞事件的管理建议毒性管理建议早期乳腺癌所有分级(1、2、3或4)暂停给药

7、，按临床指征治疗。待患者临床病情稳定后可以重新开始阿贝西利给药。局部晚期或转移性乳腺癌1级或2级不需要调整剂量。3级或4级暂停给药,按临床指征治疗。待患者临床病情稳定后可以重新开始阿贝西利给药。aNCICTCAEo表7.其他毒性a的管理建议毒性b管理建议1级或2级不需要调整剂量。采取最大支持措施后未在7天内降低至基线或1级的持续性或复发性2级毒性暂停给药，直至毒性降低至1级或以下。重新开始给药时应降低1个剂量水平。3级或4级a不包括血液学毒性、腹泻、转氨醉升高和间质性肺病（ILD）/肺炎和静脉血栓栓塞事件bNCICTCAECYP3A4抑制剂应避免合并使用强效CYP3A4抑制剂。如果不能避免使用

8、强效CYP3A4抑制剂，阿贝西利的剂量应降低至IoOmg每日2次。在已降低阿贝西利剂量至IOomg每日2次，且不能避免合并使用强效CYP3A4抑制剂的患者中，应进一步降低阿贝西利剂量至50mg每日2次。在已降低阿贝西利剂量至50mg每日2次，且不能避免合并使用强效CYP3A4抑制剂的患者中，可以考虑继续进行阿贝西利给药，并密切监测毒性体征。亦可考虑阿贝西利剂量降低至50mg每日1次或终止阿贝西利治疗。如果终止CYP3A4抑制剂治疗，阿贝西利剂量应升高至开始CYP3A4抑制剂治疗前所使用的剂量（在该CYP3A4抑制剂的3至5个半衰期之后）。接受中效或低效CYP3A4抑制剂治疗的患者无须调整剂量，

9、但应密切监测毒性体征。特殊人群老年人无须根据年龄调整剂量（参见药代动力学）。肾功能损伤轻度或中度肾功能损伤患者使用阿贝西利无须调整剂量。尚无在重度肾功能损伤、终末期肾脏疾病或接受透析的患者中阿贝西利的用药数据（参见药代动力学）。重度肾功能损伤患者应慎用阿贝西利，并密切监测毒性体征。肝功能损伤轻度（ChildPUghA）或中度（ChildPughB）肝功能损伤患者使用阿贝西利无须调整剂量。在重度（ChildPUghC）肝功能损伤患者中，建议降低给药频率至每日1次（参见药代动力学）。儿科人群尚未确定儿童和18岁以下青少年中阿贝西利的安全性和有效性。尚未获得相关数据。给药方法阿贝西利为口服给药。阿贝

10、西利可在空腹或进食情况下给药。阿贝西利不应随葡萄柚或葡萄柚汁同服（参见药物相互作用）。患者应在每天大约相同的时间服用阿贝西利。应整片吞服（患者在吞咽前不应咀嚼、压碎或分割片剂）。不良反应临床试验经验本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由阿贝西利引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。安全性特征总结阿贝西利的总体安全性特征评估来自在HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究中接受阿贝西利与内分泌疗法联合治疗的768例患者的合并数据

11、（包括研究MoNARCH3、MONARCH2）,以及HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性，高复发风险早期乳腺癌患者的辅助治疗研究中接受阿贝西利与内分泌疗法联合治疗的2791例患者的数据（研究monarchE）o临床研究中最常发生的不良反应包括腹泻、感染、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲乏、恶心、呕吐、脱发和食欲下降。在最常见的不良反应中，除中性粒细胞减少症、白细胞减少症和腹泻外，N3级事件低于5%o不良反应列表在以下表格中，不良反应按MedDRA系统器官分类和频率的顺序列出。频率分级包括：十分常见（21/10）、常见（21/100至1/10）、偶见（21/1,000至1/100）、罕见（

12、21/10,000至V1/1,000）、十分罕见（V1/10,000）和未知（不能根据现有数据估计频率）。在每个频率分组中，不良反应按严重性降序排列。表8.阿贝西利联合内分泌治疗3期研究中报告的不良反应a（N=3559）系统器官分类十分常见常见偶见感染及侵染类疾病感染b血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症白细胞减少症贫血血小板减少症淋巴细胞减少症人发热性中性粒细胞减少症C代谢及营养类疾病食欲下降各类神经系统疾病头痛f味觉倒错8头晕g眼器官疾病流泪增加血管与淋巴管类疾病静脉血栓栓塞C呼吸系统、胸及纵隔疾病间顺性肺疾病（Il-D）/肺炎d国肠系统疾病腹泻呕吐恶心口腔黏膜炎f消化不良，皮肤及皮下组织类

13、疾病S-8S发辛疹脱搔皮指甲疾病皮肤干燥C各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肌肉无力C全身性疾病及给药部位各种反应发热C疲乏各类检查丙氨酸氨基转移酹升高8天门冬氨酸氨基转移酶升高a.阿贝西利联合阿那曲哇、来曲哇、依西美坦、他莫昔芬或氟维司群。b感染包括所有报告的属于感染及侵染类疾病系统器官分类的首选术语。c.静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞、大脑静脉窦血栓形成、锁骨下静脉/腋静脉血栓形成、下腔静脉DVT和盆腔静脉血栓形成。d.早期乳腺癌（EBe）的间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症包括所有报告的属于MedDRASMQ间质性肺疾病的首选术语。对于转移性乳腺癌（mBC）,首选术语包括间质

14、性肺疾病、肺部炎症、机化性肺炎、肺纤维化和闭塞性细支气管炎。e.仅在mBC情况下视为不良反应（MoNARCH2和MONARCH3）。f仅在EBC情况下视为不良反应（monarchE）.g.在EBC情况下的发生频率为常见（monarchE）,在mBC情况下为十分常见（Me）NARCH2和MONARCH3）oh.在mBC情况下的发生频率为常见（MoNARCH2和MONARCH3）,在EBC情况下为十分常见（monarchE）特定不良反应描述中性粒细胞减少症在各项研究中经常有中性粒细胞减少症的报告。在monarchE研究中，接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者中有45.8%报告了中性粒细胞减少症，19.

15、1%报告了3级或4级中性粒细胞计数降低（基于实验室检查结果）。治疗开始至3级或4级中性粒细胞计数降低发生的中位时间为30天，至缓解的中位时间为16天。0.3%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。在MONARCH2和MoNARCH3研究中，接受阿贝西利联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗的患者中45.1%的患者报告了中性粒细胞减少症，28.2%报告了3级或4级中性粒细胞计数降低（基于实验室检查结果）。治疗开始至3级或4级中性粒细胞减少症发生的中位时间为29至33天，至缓解的中位时间为11至15天。0.9%的患者报告了发热性中性粒细胞减少症。对于发生3级或4级中性粒细胞减少症的患者，建议进行剂量调整（

16、参见用法用量）。腹泻腹泻是最常报告的不良反应（参见表8）。腹泻发生率在阿贝西利治疗的第1个月内最r,随后降低。在monarchE研究中，治疗开始至首次出现任意级别的腹泻事件的中位时间为8天。2级和3级腹泻持续的中位时间分别为7天和5天。在MONARCH2和MONARCH3研究中，治疗开始至首次出现任意级别的腹泻事件的中位时间大约为6至8天。2级和3级腹泻持续中位时间分别为9至12天和6至8天。通过支持治疗（例如洛哌丁胺）和/或调整剂量，腹泻可缓解至基线或较低级别（参见用法用量）。转氨酶升高在monarchE研究中，接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者中经常报告ALT和AST升高（分别为12.3%和

17、11.8%）。2.6%和1.6%的患者报告了3级或4级ALT或AST升高（基于实验室检查结果）。治疗开始至发生3级或4级ALT升高的中位时间为118天，至缓解的中位时间为14.5天。治疗开始至发生3级或4级AST升高的中位时间为90.5天，至缓解的中位时间为11天。在MoNARCH2和Me）NARCH3研究中，接受阿贝西利联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗的患者中，ALT和AST升高经常被报告（分别为15.1%和14.2%）。6.1%和4.2%的患者报告了3级或4级ALT或AST升高（基于实验室检查结果）。治疗开始至发生3级或4级ALT升高的中位时间为57至61天，至缓解的中位时间为14天。治疗

18、开始至发生3级或4级AST升高的中位时间为71至185天，至缓解的中位时间为13至15天。对于发生3级或4级ALT或AST升高的患者，建议进行剂量调整（参见用法用量）。肌肝升高已证实阿贝西利可致血清肌酊水平升高。在monarchE研究中，接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者中99.3%的患者有血清肌酊水平升高（基于实验室检查结果），其中0.5%的患者为3级或4级升高。在仅接受内分泌治疗的患者中，91.0%的患者报告了血清肌酊升高（所有实验室分级）。在MoNARCH2和MoNARCH3研究中，98.3%接受阿贝西利联合芳香化酶抑制剂或氨维司群治疗的患者有血清肌酊水平升高（基于实验室检查结果），其中1

19、.9%的患者为3级或4级升高。在仅接受芳香化酶抑制剂或氨维司群治疗的患者中，78.4%报告了血清肌酊升高（所有实验室分级）。研究证实，阿贝西利通过抑制肾小管分泌转运蛋白而非影响肾小球功能（根据碘海醇清除率判断）使血清肌酊升高（参见药物相互作用）。在临床研究中，血清肌肝升高发生于阿贝西利第1个月给药期间，在治疗期间保持升高水平但处于稳定状态，终止治疗后可逆，且未伴随着肾功能标志物（例如血尿素氮BUN、胱抑素C或根据胱抑素C计算的肾小球漉过率）的变化。上市后经验在阿贝西利上市使用中发现了下述不良反应。因为该不良反应是在样本量不确定的人群自愿报告的，无法可靠估计发生率，也无法明确与药物暴露之间的因果

20、关系。呼吸系统疾病：间质性肺病（ILD）/肺炎。【禁忌】对阿贝西利活性成分或任何辅料过敏者禁用。【注意事项】中性粒细胞减少症在接受阿贝西利治疗的患者中报告了中性粒细胞减少症。对于发生3级或4级中性粒细胞减少症的患者，建议调整剂量（参见用法用量）。在转移性乳腺癌患者中发生中性粒细胞减少性脓毒症导致的致死性事件低于1%。应指导患者向其医疗服务提供者报告任何一起发热事件。感染/侵染在接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者中报告的感染发生率高于接受内分泌治疗的患者。在接受阿贝西利治疗的患者中报告了未合并发生中性粒细胞减少症的肺部感染。在转移性乳腺癌患者中发生的致死性事件低于1%。应监测患者的感染体征和症状，

21、并视临床情况进行治疗。静脉血栓栓塞在3个临床试验（monarchE,MONARCH2,MONARCH3）共3559名患者中，2%5%接受阿贝西利治疗的患者报告了静脉血栓栓塞事件。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓形成、肺栓塞、盆腔静脉血栓形成、大脑静脉窦血栓形成、锁骨下静脉和腋静脉血栓形成、下腔静脉血栓形成。在临床试验中，接受阿贝西利治疗的患者报告了由静脉血栓栓塞导致的死亡。阿贝西利尚未在有静脉血栓栓塞病史的早期乳腺癌患者中进行研究。应监测患者的静脉血栓形成和肺栓塞的体征和症状，并视临床情况进行治疗。对早期乳腺癌患者发生任何分级的静脉血栓栓塞事件以及晚期或转移性乳腺癌患者发生3级或4级静脉血栓栓塞

22、事件，建议暂停给药（参见用法用量）。转氨酶升高在接受阿贝西利治疗的患者中报告了ALT和AST升高。基于ALT或AST升高水平，可能需要调整阿贝西利的剂量（参见用法用量）。腹泻腹泻是最常见的不良反应。在各项研究中，治疗开始至首次腹泻事件发生的中位时间大约为6至8天，腹泻持续中位时间为6至11天（2级）和5至8天（3级）。腹泻可能会引起脱水。患者应在第一次出现稀便时开始抗腹泻药物治疗，例如洛哌丁胺，增加口服补液，并通知其医疗服务提供者。建议发生22级腹泻的患者调整剂量（参见用法用量）。间质性肺病（ILD）/肺炎在接受阿贝西利治疗的患者中报告了间质性肺病（ILD）/肺炎。应监测患者提示ILD/肺炎的

23、肺部症状，并视临床情况进行治疗。基于ILD/肺炎级别，可能需要调整阿贝西利的剂量（参见用法用量）。发生3或4级ILD/肺炎患者应永久终止阿贝西利治疗。合并使用CYP3A4诱导剂由于存在阿贝西利有效性降低的风险，应避免合并使用CYP3A4诱导齐J（参见药物相互作用）。内脏危象尚无关于内脏危象患者中阿贝西利有效性和安全性的数据。乳糖患有半乳糖不耐受症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖一半乳糖吸收不良等罕见遗传疾病的患者不应使用阿贝西利。钠阿贝西利每片含有少于ImmOl钠（23mg）,即基本上“无钠”。生育力尚不清楚阿贝西利对人类生育力的影响。虽然在大鼠中未观察到阿贝西利对雄性生育力的影响，但在小鼠、大鼠和犬中

24、对雄性生殖道的细胞毒性作用表明，阿贝西利可能会损害雄性的生育力。在小鼠、大鼠或犬中未观察到阿贝西利对雌性生殖器官的不良影响，也未在大鼠中观察到阿贝西利对雌性生育力和早期胚胎发育的影响。（参见药理毒理）。对驾驶和使用机械的能力的影响阿贝西利对驾驶和使用机械能力的影响很小。建议患者如果在阿贝西利治疗期间发生疲乏或头晕，那么在驾驶或使用机械时应当谨慎（参见不良反应）。【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄女性/女性避孕措施育龄女性应在治疗期间和完成治疗后至少3周内使用高效的避孕方法（例如双重屏障避孕法）（参见药物相互作用）。妊娠尚无妊娠女性使用阿贝西利的数据。动物研究显示阿贝西利具有生殖毒性（参见药理毒理）。

25、不建议在妊娠期间使用阿贝西利，也不建议未采取避孕措施的育龄女性使用阿贝西利。哺乳尚不清楚阿贝西利是否会通过乳汁分泌。不能排除阿贝西利对新生儿/婴儿的风险。接受阿贝西利治疗的患者不应哺乳。【儿童用药】尚未确定儿童和18岁以下青少年中阿贝西利的安全性和有效性。尚未获得相关数据。【老年用药】在monarchE研究中，接受阿贝西利治疗的2791名患者中，15%为65岁或以上，2.7%为75岁或以上。在MONARCH1MONARCH2和MONARCH3研究中接受阿贝西利治疗的900名患者中，38%为65岁或以上，10%为75岁或以上。研究MoNARCH1、2和3中265岁患者中最常见的3或4级不良反应（

26、5%）为中性粒细胞减少症、腹泻、疲乏、恶心、脱水、白细胞减少症、贫血、感染和ALT升高。在这些患者和年轻患者之间，没有观察到阿贝西利的安全性或有效性存在总体差异。无须根据年龄调整剂量（参见药代动力学）。药物相互作用其他药物对阿贝西利的药代动力学的影响阿贝西利主要由CYP3A4代谢。CYP3A4抑制剂合并使用阿贝西利和CYP3A4抑制剂会升高阿贝西利的血浆浓度。在晚期和/或转移性癌症患者中，合并使用CYP3A4抑制剂克拉霉素导致阿贝西利的血浆暴露升高3.4倍，并导致按效价调整的阿贝西利及其活性代谢产物的联合游离血浆暴露升高2.5倍。应避免合并使用强效CYP3A4抑制剂和阿贝西利。如果需要同时使用

27、强效CYP3A4抑制剂，则应降低阿贝西利的剂量（参见用法用量），并密切监测毒性。强效CYP3A4抑制剂包括但不限于：克拉霉素、伊曲康喋、酮康喋、洛匹那韦/利托那韦、泊沙康喋或伏立康噗。避免摄入葡萄柚或葡萄柚汁。接受中效或低效CYP3A4抑制剂治疗的患者无须调整剂量，但应密切监测毒性体征。CYP3A4诱导剂合并使用阿贝西利和强效CYP3A4诱导剂利福平降低阿贝西利的血浆浓度达95%,并降低按效价调整的阿贝西利及其活性代谢产物的游离血浆暴露（基于AUCo-8）达77%。由于存在阿贝西利有效性降低的风险，应避免合并使用强效CYP3A4诱导齐J（包括但不限于：卡马西平、苯妥英、利福平和圣约翰草）。阿贝

28、西利对其他药物的药代动力学的影响属于转运蛋白底物的药物阿贝西利及其主要活性代谢产物能够抑制肾转运蛋白有机阳离子转运蛋白2（0CT2）、多药及毒素外排转运蛋白（MATEl）和MATE2-K。阿贝西利可能会与这些转运蛋白的临床相关底物（例如多非利特或肌酊）发生体内相互作用（参见不良反应）。在一项评价二甲双胭（OCT2、MATEl和MATE2底物）与400mg阿贝西利合并使用的临床药物相互作用研究中，观察到二甲双服的血浆暴露发生小幅但不具有临床意义的升高（37%）。这是由于肾脏分泌减少，而肾小球滤过未受影响。在健康受试者中，阿贝西利与P-糖蛋白（P-gp）底物洛哌丁胺合并使用导致洛哌丁胺的血浆暴露升

29、高9%（基于AUCo-8）和35%（基于Cmax）o这一情况不被认为具有临床相关性。但是，基于在体外观察到阿贝西利可抑制P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）,阿贝西利与这些转运蛋白的具有较窄治疗指数的底物（例如地高辛或达比加群酯）可能会发生体内相互作用。一项在乳腺癌患者中开展的临床研究中，阿贝西利与阿那曲喋、筑维司群、依西美坦、来曲理或他莫昔芬未发生临床相关的药代动力学药物相互作用。目前尚不清楚阿贝西利是否会降低全身作用的激素类避孕药的有效性。【药物过量】如果发生药物过量，可能会发生疲乏和腹泻。应提供全面支持性治疗。【临床试验】早期乳腺癌随机In期研究monarchE：阿贝西利联合内分泌治疗作

30、为HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性，高复发风险早期乳腺癌患者的辅助治疗。在monarchE研究中评价了阿贝西利联合辅助内分泌治疗的有效性和安全性；monarchE研究是一项在HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性，高复发风险早期乳腺癌患者（包括女性和男性）中开展的随机、开放标签的3期研究。按临床和病理特征对“高复发风险”定义如下：24个PALN（阳性腋窝淋巴结），或1-3个pALN并至少符合以下标准之一：肿瘤大小25cm、组织学分级3级或Ki-67220%。患者已完成了局部根治性治疗（伴或不伴新辅助化疗或辅助化疗）。共5637名患者按1:1的比例随机分组接受2年的阿贝西利15Omg每日2次联合医

31、生所选的标准内分泌治疗或者仅接受标准内分泌治疗。两治疗组的患者继续接受辅助内分泌治疗直至长达5-10年。当具备临床指征时，对绝经前期和围绝经期的女性和男性给予促性腺激素释放激素激动剂。参与随机的人群包括队列1：5120名（91%）具有临床和病理高复发风险特征（24个PALN,或13个pALN并至少符合以下标准之一：肿瘤大小25cm、组织学分级3级）而入组的患者；队列2：517名（9%）基于13个pALN和Ki-67高表达（220%）而入组的患者。两治疗组之间患者的人口统计学特征及基线肿瘤特征分布平衡。研究共入组5637名患者，入组患者的中位年龄大约为51岁（范围为22-89岁），15%的患者为

32、65岁或以上；99%的患者为女性；71%的患者为白种人，24%的患者为亚洲人，还有5%为其他人种。44%的患者处于绝经前期或围绝经期。60%的患者有4个或4个以上淋巴结阳性，38%的患者肿瘤为组织学3级，22%的患者术后病理报告肿瘤大小25cm。该研究主要终点为无浸润性疾病生存期（IDFS）,定义为从随机入组直至首次发生以下结局的时间：浸润性乳腺癌同侧复发、浸润性乳腺癌局部复发、远处复发、对侧浸润性乳腺癌、第二原发性非乳腺浸润性癌症或归因于任何原因的死亡。在意向治疗人群（N=5637）,阿贝西利联合内分泌治疗显著提高患者IDFSz4年IDFS率在联合治疗组和单用内分泌治疗组分别为85.8%和7

33、9.4%（表9）,4年绝对获益6.4%。IDFSKaplan-Meier图参见图1。阿贝西利联合内分泌治疗显著提高患者无远处复发生存期（DRFS）,4年DRFS率在联合治疗组和单用内分泌治疗组分别为88.4%和82.5%,4年绝对获益5.9%。总生存期（OS）显示有获益趋势，意向治疗人群的OSHR24782407234522141229521790H风险的息春人Ib阿Jrta利+他奥普芬或芳行化mW剂(/ 誉r-V:湿片280826202548他典样芬成为伸化fll4l剂 28292652257224742374228121031201512阿贝西利联合内分泌治疗X=2808单用内分泌治疗N=

34、2829无浸润性疾病生存期DFS）发生事件的患者数目（n,%）336(12.0)499(17.6)风险比（95%CD0.664(0.578,0.762)P值p=0.0096a48个月H)ES(%,95%Cl)85.8(84.2,87.3)79.4(77.5,81.1)无远处复发生存期（DRFS）发生事件的患者数目（n,%）281(10.0)421(149)风险比（95%CI）0.659(0.567.0.767)48个月DRFS(%,95%CI)88.4(86.9,89.7)82.5(80.7,84.1)N=患者数；CI=置信区间。图LmonarchE:无浸润性疾病生存期的Kaplan-Meie

35、r图（意向治疗人群）局部晚期或转移性乳腺癌随机HI期研究MoNARCH3：阿贝西利联合芳香化酶抑制剂作为HR阳性、HER2阴性的绝经后晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗在MONARCHS研究中评价了阿贝西利联合芳香化酶抑制剂（阿那曲喋或来曲睫）的有效性和安全性；MoNARCH3研究是一项在患有HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌女性中开展的随机、双盲、安慰剂对照的3期研究。患者既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的全身性治疗。患者按2:1的比例随机分至接受阿贝西利15Omg每日2次联合推荐剂量的非俗体类芳香化酶抑制剂每日1次治疗或者安慰剂联合相同方案非留体类芳香化酶抑制剂治疗。主

36、要终点为研究者根据REelST第1.1版标准评估的无进展生存期（PFS）；关键次要有效性终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和总生存期（OS）。共493例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组，入组患者的中位年龄为63岁（范围32-88岁）。大约39%的患者曾接受（新）辅助化疗，44%的患者曾接受（新）辅助内分泌治疗。既往曾接受（新）辅助内分泌治疗的患者必须在研究随机分组前至少12个月前完成该治疗。大多数患者（96%）在基线时存在转移性疾病。大约22%的患者仅有骨转移，53%的患者存在内脏转移。该研究达到了改善PFS的主要终点。主要有效性结果总结于表10和图2中。表10.MONARCH3

37、:有效性数据总结（研究者评估，意向治疗人群）阿贝西利联合芳香化酶抑制剂安慰剂联合芳香化酶抑制剂无进展生存期N=328N=I65研究者评估，事件数目（%）138(42.1)10865.5)中位数月（95%Cl）28.18(23.51,NR)14.76(11.24,19.20)风险比（95%CD和P值0.540(0.418,0.698),p=0.000002独立影像学审直，靠件数目（%）91(27.7)73(44.2)中位数月（95%CDNR(NKNR)19.36(16.37,27.91)风险比（95%Cl）和P值0.465(0.339.0.636),p0.000l客观线解率（95%Cl）49.7

38、(443,55.1)37.0(29.6,44.3)缓解持续时间月95%CD27.39(25.74,NR)17.46(11.21,22.19)具有可测量疾病的患者的客观缓解N=267N=132客观缓解率b%（95%CD61.0(55.2,66.9)45.5(37.0,53.9)完全缓解（）3.40部分缓解（）57.745.5临床获益率C（可测量疾病）%41064000安总削+力华化抑M刑I6S126IOSS4M42700图2.MONARCH3：无进展生存期的KaPIan-Meier图(研究者评估，意向治疗人群)阿贝西利联合芳香化酶抑制剂(AI)组的无进展生存期(PFS)显著延长(风险比HR为0.

39、54095%CI:0.418,0698)；阿贝西利联合Al组的中位PFS为28.18个月,安慰剂联合Al组的中位PFS为14.76个月。这些结果显示阿贝西利联合芳香化酶抑制剂治疗患者的疾病进展或死亡风险发生具有临床意义的降低，降低幅度为46%o在最终PFS分析时总生存期尚不成熟(两个治疗组中共观察到93项事件)。HR为1.057(95%CI:0.683,1.633),p=0.8017o一系列预先设定的PFS亚组分析显示，不同患者亚组中的结果一致，包括年龄(V65岁或265岁)、疾病部位、疾病状态(首诊转移、复发转移、局部复发)、是否存在可测量疾病、孕激素受体状态和基线ECoG体能状态。在以下患

40、者人群中观察到疾病进展或死亡的风险降低：存在内脏转移的患者(HR为0.56795%CI:0.407,0.789),中位PFS为21.6个月比14.0个月；仅骨转移的患者(HRo.565,95%CI:0.306,1.044)；以及存在可测量疾病的患者(HRo517,95%CI:0.392,0.681)o随机HI期研究MoNARCH2：阿贝西利联合叙维司群作为既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗在MoNARCH2研究中评价了阿贝西利联合铜;维司群的有效性和安全性；MONARCH2研究是一项在HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌女性中开展

41、的随机、双盲、安慰剂对照的3期研究。患者按2:1的比例随机分至接受阿贝西利15Omg每日2次联合氟维司群500mg每月1次治疗，并在首次给药后2周给予额外的50Omg剂量，或者安慰剂联合相同方案氟维司群治疗。主要终点为研究者根据RECIST第1.1版标准评估的无进展生存期(PFS)；关键次要有效性终点包括客观缓解率(ORR)、临床获益率(CBR)和总生存期(OS)。共669例患者随机进入阿贝西利或安慰剂组，入组患者的中位年龄为60岁(范围32-91岁)。在每个治疗组中，大多数患者为白人，且既往未接受化疗治疗转移性疾病。17%处于绝经前/围绝经期的患者正在使用GnRH激动剂进行卵巢抑制。大约56

42、%的患者存在内脏转移。大约25%的患者存在原发内分泌治疗耐药(在接受辅助内分泌治疗的前2年内出现疾病进展，或者在接受一线内分泌治疗来治疗转移性乳腺癌的前6个月内发生疾病进展），大多数患者发生继发性内分泌治疗耐药。59%的患者最近一次内分泌治疗为（新）辅助治疗，38%的患者最近一次内分泌治疗为针对转移性疾病的治疗。该研究达到了改善PFS的主要终点。主要有效性结果总结于表11和图3中。表ILMONARCH2:有效性数据总结（研究者评估，意向治疗人群）阿贝西利联合筑维司群安慰剂或合氟维司群无进展生存期N=446N=223研究者评估，事件数目（）222(49.8)157(70.4)中位数月（95%CD

43、16.4(14.4,19.3)9.3(7.4,12.7)风险比（95%CD和P值0.553(0.449,0.681),p=0.0000001独立影像学审会.事件数目（%）164(36.8)124(55.6)中位数月95%CD22.4(18.3,NR)10.2(5.8.14.0)风险比（95%Cl）和P值0.460(0.363,0.5Ji4)：p0.000l客观缓解率,%95%CD35.2(30.8,39.6)16.1(11.3,21.0)缓解持续时间月（95%CDNR(18.05,NR)25.6(11.9,25.6)具有可测量疾病，的患者的客观缓解N=318N=164客观缓解率*1%（95%C

44、D48.1(42.6,53.6)21.3(15.1.27.6)完全缓解（）3.50部分缓解（）44.721.3临床获益率c（可潴*疾病）%（95%CD73.3(68.4,78.1)51.8(44.2,59.5)a基于RECIST第1.1版定义的可测量疾病。b完全缓解+部分缓解。c完全缓解+部分缓解+疾病稳定26个月.N=患者数目：Cl=置信区间：NR=未达到。行风脸的愚JT人时间（月）W乳因利,辄维同样446湖342SI234171IOI653220安必刷+SUt司桥223附123103SO6132134I0阿贝西利联合氟维司群组的中位PF5显著延长(HR为0.55395%CI:0.449,0.681)