2023年V1版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南更新要点解读.docx

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1、2023年Vl版NCCN狙J细胞肺癌临床实践指南更要点解读全文摘要目前美国国立综合癌症网络NationalComprehensiveCancerNetworkrNCCN已更公布2023年Vl版NCCN非小细胞肺癌临床实身髓以下简称为指南的最内容。该指南以高质量的临床证据和最的争论进展为根底制定非小细胞肺癌诊治标准，受到了全球临床医师的广泛认可和确定。相比于2023年V7版指南有了较多的更、修订,主要集中在靶向治疗和分子学检测方面。本文将对版指南更内容进展逐一解读。正文肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性B中瘤之一川。2023年全球癌症统计报告显示，发肺癌病例数高达220万，并连续成为男性患

2、者发病率最高的恶性肿瘤类型。同时去年全球约有180万例肺癌患者死亡，是全部癌症患者死亡的主要缘由1-2。在这些肺癌患者中，约85%被诊断为非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC2o因此如何标准化地对存在高危因素的患者进展筛查，并对NScLC患者进展正确的诊断、治疗以及随访显得尤为重要。本文将对美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetworkzNCCN公布的2023年Vl版NCCN非小细胞肺癌临床实践指南以下翻交）指南主要更内容及相关临床证据逐一解读。1 肿瘤分期目前对于NSCLC肿瘤分期的标准仍沿用了美国癌症联合会Am

3、ericanJointCommitteeonCancer,AJCC）第八版的内容。但为了区分某些特定肿瘤的大小分期，版指南增一条脚注：对于非黏液性腺癌，肿瘤分期时仅依S其浸润性局部；而对于黏液性腺癌，仍承受之前的标准,即包括浸润性和表皮/非浸润性两局部。2 检测与评估2.1 诊断评估原则对于高度疑心NSCLC的患者，可通过多种检测技术猎取组织诊断。随着机器人关心技术在各个领域的广泛运用，版指南在为活检供给关心策略的诊断工具中增了机器人关心支气管镜。它主要通过利用机器人平台关心支气管镜完成术前检查和对病灶的活检。目前已有前瞻性的争论4-5证明白运用该项技术对于四周型肺部病变进展诊断及活检的可行性

4、和安全性,相较于传统手持式支气管镜，其在某些特别的亚段支气管中更简洁进入肺周，且机器人的无震颤和稳定性也增加了对小病灶活检的稳定性和牢靠性。另外，首次诊断检查仍旧推举首选创伤最小而效率最高的活检方式,如能进展快速现场评估rapidon-siteevaluation,ROSEz有助于供给疾病诊断和分子学上的收益。ROSE属于快速细胞病理学范畴，其目的在于评价标本质量和提高诊断率。目前ROSE广泛应用于经支气管包括术中磁导航虚拟支气管镜、超声支气管镜对肺部病变及纵隔淋巴结进展的细针穿刺活检。其能快速得到患者的现场初步病理诊断，利于患者的治疗决策6。2.2 病理学评估原则某些特别组织学分化的病理类型

5、，例如具有神经内分泌分化的NSCLCz它们对于常规的放射治疗和化学治疗放化疗敏感性较低，预后往往不佳70因此进展病理学评估以猎取NSCLC组织学分类对于患者后续治疗具有重要指导意义。版指南对疑心具有神经内分泌分化的肿瘤在免疫组织化学(immunohistochemistryzIHC检测指标的内容上增了胰岛素瘤相关蛋白-1(insulinoma-associatedprotein1zINSM1的检测，同时也连续推举从前神经细胞粘附分子CD56、嗜铝粒蛋白和突触小泡蛋白在内的3个指标，以明确是否为神经内分泌癌。23治疗前评估在行脊柱+胸廓入口增加磁共振成像的适用范围上，版指南增11B/mA期邻近臂

6、丛神经的肺上沟病。对于可疑多原发肺癌，媚南强固具有掩盖广泛基因范围的T弋测序nextgenerationsequencingzNGS)可以清楚地确定分散的肺结节之间的克隆相关性。这标志着NGS开头逐步从争论走向临床运用。在过去的临床实践中，临床医生生疏到多种缘由或驱动突变的积存，导致肿瘤的高突变负荷。但可用于治疗患者的靶点却格外有限。随着一代测序技术的到来，肺癌早期检测和分子准确诊断给患者和临床医生带来了改善共性化治疗的期望。2.4 局部晚期或转移性非小细胞肺癌的系统性评估晚期或转移性疾病患者病情简单，需要进展多方面的检测与评估来指导后续治疗。版指南在确定这类患者的组织学亚型方式上增血清检测，

7、意味着血清学检测可作为组织样本检测的补充方式之一。值得留意的是，专家组猛烈建议这类患者应进展更广泛的分子学检测来确定是否存在有效治疗药物的罕见驱动基因突变。在条件不允许的状况下，亦可适当建议患者参与临床试验。广泛的分子学检测被定义为在单项检测或联合有限数量的检测中，能识别并鉴定目前所常用的生物标志物，以及还能够识别兴生物标志物。指南也指出基于共存生物标志物的低流行率的分层方法是可以被承受的。此外，在生物标志物检测结果中，增了表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFRJ少见突变类型，包括S768IsL861Q和/或G719X。3 治疗3.1 关心治疗目

8、前关心治疗进展迅猛，它能为一些不具备手术指征或肿瘤存在潜在可切除性的患者在进展前期治疗后供给根治性手术切除的时机8o在版指南中，更了关心放化疗和关心化学治疗在各成员机构中的人群比例，即1/3患者承受关心放化疗,2/3患者承受关心化学治疗。由于尚无证据支持对于可手术的InA期N2肺癌患者，诱导方案中参加放射治疗后疗效是否优于单纯诱导化学治疗。NCCN于2023年向成员机构发放了一份关于其如何治疗InA期N2肺癌患者的调查问卷。其答复说明白解决这一麻烦临床问题时的实践模式。主要内容包括：1全部NCCN机构都使用包括手术在内的综合手段来治疗特定的N2舒。(2)大多数NCCN机构优先选择超声支气管镜检

9、查进展初始纵隔分期，保存纵隔镜方式以备可能的再次分期。3绝大多数机构不会在诱导治疗后和手术前对纵隔淋巴结进展病理学再分期。4对单站大体积、多站淋巴结、多站大体积N2疾病，分别有大约50%39%21%的机构考虑手术。2/3的机构选择诱导化学治疗，1/3机构僻放化疗。6大多机构认为在经过诱导治疗后，只要肺部病灶的疾病状态到达稳定即可进展后续手术治疗，而并非只有在获得了放射学和病理学上的明显缓解才可进展手术。7在诱导化学治疗后，大约50%的机构会考虑全肺切除；在诱导放化疗后，不到1/4的机构会考虑进展全肺切除术。8对于N2残留阳性疾病，大约3/4的机构会建议关心治疗；假设N2病理完全缓解，只有大约1

10、/4会建议放射治疗。3.2 靶向治疗3.2.1 EGFR突变阳性，奥希替尼治疗进展的后续治疗EGFR突变是肺癌中最为常见的突变基因之一，针对不同的突变靶点临床上已开发各类靶向药物9。一线治疗首选推举的药物为第三代靶向药物奥希替尼。当运用奥希替尼治疗过程中消灭进展时，指南推举可考虑进展活检以排解小细胞肺癌转化和评估耐药机制。同时，指南提示应当留意临床上免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICIs与奥希替尼联合使用或者在ICIs治疗之后使用奥希替尼时的不良大事数据。例如，一项争论10报道,对1例54岁确诊晚期NSCLC女性患者赐予帕博丽珠单抗1个治疗周期后开头赐

11、予奥希替尼80mgdo在给药第23d时，患者消灭发热、转氨酶上升等药物肝毒性病症。在停药后8d再次予以一样剂量治疗后14d,患者因休克入院,发热伴皮肤毒性，最终确诊为Stevens-Johnson综合征。尽管靶向药物和ICIs之间可能存在协同作用，但是尚未有报告指出其贯序或联用的明显好处。另一项争论11指出ICIs贯序奥希替尼与严峻免疫相关不良大事有关。在全部承受ICIs治疗贯序奥希替尼的患者中，15%(6/41)消灭了严峻免疫相关不良大事且常消灭在开头奥希替尼治疗的前几周中位时间为20d)鉴于靶向药物和ICIs的贯序或联用可能是致命的,找到正确的治疗挨次尤为重要。然而诱发更高毒性的靶向药物和

12、ICIs贯序或联用的背后机制仍旧不甚清楚。就目前的临床证据来看，ICIs后续是否适合贯序或联用靶向药物有待更多的临床争论证明。3.2.2 EGFR突变阳性，非奥希替尼治疗进展的后续治疗EGFR-酪氨酸激酶抑制剂tyrosinekinaseinhibitorszTKI耐药患者中约60%存在p.T790M突变12。奥希替尼作为p.T790M突变阳性患者治疗的一线标准，当第一代或其次代靶向药物治疗消灭疾病进展时，为了使患者尽可能地从有效治疗中获益,p.T790M检测格外重要。一项争论13证明在体外诱导获得的171个具有达克替尼抗性的克隆株中，90%被检测到了p.T790M和局部p.C797S突变。这

13、说明达克替尼可直接诱导p.T790M二次突变，以及一些p.C797S等在内的耐药突变的发生。考虑到p.T790M检测的普遍性和重要性，版指南将其证据级别上调至I类。另外，指南也建议应尽可能进展更广泛的分子学检测，来确定是否有p.T790M或其它耐药机制的存在。假设血浆检测结果为阴性,则建议使用活检材料进展组织学的检测，甚至可考虑在进展血浆检测的同时安排组织学活检。这一推举同样适用于其它突变治疗消灭进展时的状况。3.2.3 EGFR少见突变阳性的一线治疗EGFR少见突变被认为是包括S768I、L861Q和/或G719X在内的突变类型14。版指南更了EGFR少见突变阳性一线治疗的这一片空白。对于在

14、承受一线化学治疗前觉察EGFR突变阳性的患者，首选的是阿法替尼或奥希替尼，其它推举包括厄洛替尼、吉非替尼和达克替尼；而对于一线化学治疗进展过程中觉察EGFR突变阳性的患者，需依据临床医生的阅历评估，考虑连续完成或中断原打算的化学治疗，包括维持治疗，然后给予阿法替尼或奥希替尼，备选方案包括厄洛替尼、吉非替尼和达克替尼。一旦使用这些靶向药物消灭进展，后续的治疗流程和原则则参照EGFR常见阳性突变的治疗。3.2.4 间变性淋巴瘤激酶anaplasticIymphomakinase,ALK重排阳性的治疗第一代和其次代ALK抑制剂治疗后进展是目前较为麻烦的问题之一。早在2023年11月，美国食品药品监视

15、治理局FoodandDrugAdministration,FDA)就将劳拉替尼批准用于治疗克理替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后的二线用药15。在In期随机临床试验CROWN中，劳技替曲S=I4912个月无疾病进展的存活率到达78%95%CI(70%,84%)l而克嘤替尼组(n=147)仅为39%95%CI(30%,48%,疾病进展或死亡风险比HRJ0.2895%CI0.19,0.41)zP0.001o劳拉替尼组76%95%CI68%,83%)的患者有客观反响,克嘤替尼组仅有58%95%CI49%,66%oCROWN中期结果说明劳拉替尼能显著提高患者的疾病无进展生存率口6。鉴于此，

16、指南也作了更为乐观的推举。在ALK重排阳性患者非克嘎替尼治疗进展的后续治疗中，版指南将运用劳拉替尼进一步细化为ALKG1202Ro对于ALK重排阳性患者克嘤替尼治疗进展的后续治疗，同样增了劳拉替尼这一选择。3.2.5 C-ros原癌基因1酪氨酸激酶c-rosoncogene1receptorkinase,ROS1重排阳性进展的后续治疗ROS1重排也是肺癌患者中较为常见的致病分子机制之一，旧版指南并未将该类患者治疗后进展后续治疗进展系统性阐述。版指南全面描述了ROS1重排阳性治疗失败的后续治疗流程。在恩曲替尼、克嘤替尼或塞瑞替尼治疗中消灭进展时，无病症患者可推举连续恩曲替尼、克嘤替尼或塞瑞替尼治

17、疗或劳拉替尼治疗。局限性病症可考虑行根治性局部治疗；对于消灭病症的患者,如为脑部,局限病症可考虑行根治性局部治疗,或选择恩曲替尼假设之前使用克陛替尼或塞瑞替尼。同样NCCN中枢系统肿瘤指南也适用于该类状况。如为全身有限性病症，可考虑行根治性局部治疗，或连续恩曲替尼、克嘤替尼或塞瑞替尼治疗或劳拉替尼治疗；如为全身多发病症，则推举使用劳拉替尼或参考全身治疗的选择。一旦再次消灭进展，后续治疗则应参考全身治疗方式。3.2.6 其它靶向治疗更达拉非尼是一种鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-rafmurinesar-comaviraloncogenehomologB1,BRAF)抑制剂，对BRAFV600

18、E、BRAFV600K.BRAFV600D突变有抑制作用。在2023年初指南更时，便移除了BRAFV600E突变阳性患者治疗选择中达拉非尼单药的方案，改为达拉非尼+曲美替尼的方案。这主要是基于在一项多中心非随机的11期争论结果NCT0133663417,该争论觉察承受达拉非尼单药治疗的患者队列A的客观缓解率objectiveresponserate,ORR为33%95%Q23%,45%,progression-freesurvivalzPFS为5.5个月，应答持续时间为9.6个月。在承受达拉非尼和曲美替尼蛤治队歹UB和C的患者中,ORR分别为63.2%95%CI(49.3%,75.6%)和64

19、%95%CI(46%,79%),中位PFS分另U为9.7个月和10.9个月。2023年8月，该争论在JThoracOncol上更了队列B既往治疗患者和队列C既往未治疗患者的5年随访数据18。30%患者最常见的不良反响分别是发热56%、觥51%、咽土41%、皮肤枯燥39%、外周水肿38%等；5%患者最常发生的3级以上不良反响是高血压、低钠血症、中性粒细胞削减等。考虑到一局部患者不能同时耐受达拉非尼+曲美替尼联合治疗，版指南将达拉非尼重参加一线化学治疗前觉察BRAFV600E某些状况下的备选方案之一。单药达拉非尼或维莫非尼可作为二线治疗选择。约1.3%月懈发牛转导重排基因rearrangeddur

20、ingtransfection,RET)融合重排，尤其是在肺腺癌中19。RET重排可单独诱发肺癌的发生。一项多中心口期临床试验LURET20为了争论凡德他尼对RET重排治疗的有效性，入选19例RET阳性患者,包括KIF5B-RET10例，CCDC6-RET6例，未知融合伴侣类型3例。结果分析，9例47%,95%CI24%,71%)到达了客观反响。中位PFS为4.7个月95%CI2.8,8.5)o对CCD6-RET的有效率高达93%,对未知性的有效率为67%,而对KIF5B-RET的有效率仅为20%o由于有限的临床证据，加之存在较多的3级或4级不良大事包括高血压58%和腹泻11%等,版指南将凡德

21、他尼(2B类证据从一线治疗选择方案中移除。另外，指南在去年已更了HER2突变阳性患者予以型抗体药物偶联物DS-8201的推举。这是基于DESTINY-LungOI临床试验NCT03505710中期结果的数据。今年版指南再次更了该临床试验的最成果21。在入组的91例患者中,55%95%CI(44%,65%)患有肖灭了客观反响。中位PFS为8.2个月95%CI(6.0,11.9,中位总生存期到达17.8个月95%CI(13.8z22.1)0这些数据都格外令人兴奋，也为该类药物在HER2突变阳性患者中的临床运用了供给更多循证依据。3.3 放射治疗3.3.1 早期NSCLC体部立体定向放射治疗ster

22、eotacticbodyradiationtherapy,SBRT是一类有效低分割非侵袭性的肺癌消融放射治疗手段。旧版指南中，对于临床上不适宜手术或在胸部手术评估后拒绝手术的患者可推举进展SBRTo版指南则认为SBRT已经到达了良好的原发肿瘤掌握率和总体生存率，目高于传统分割放射治疗。尽管未证明其与肺叶切除术相当，但一些前瞻性系列争论22-23已显示总体生存率和癌症特异生存率相像。其中一项汇总分析23显示SBRT技术治疗早期NSCLC疗效等同，甚至可能优于传统外科手术。在该项争论中，SBRT组3年总生存率为95%95%CI(85%,100%),而手术组仅为79%95%CI(64%,97%)l两

23、组差异有统计学意义HR=O.14,95%Q0.017,1.190，P=0.037e手术组有6例患者死亡，SBRT组仅有1例患者死亡。另外一项争论24证明SBRT后孤立性局限和/或局限-区域复发的亲热随访和挽救治疗可提高患者总体生存率，髓就比步噢啊SBRT治疗后治理的重要性。3.3.2 晚期或转移性NSCLC常规分割放射治疗局部晚期NSCLC的信息中，版指南更了RT0G1106这项随机临床试验的最证据25。本项争论觉察基于正电子放射计算机断层显像positronemissioncomputedtomogaphy,PET)非个体化强化加速放射治疗剂量可能会改善局部掌握，但不能提高总体生存率。在两项

24、转移性NSCLc:随机临床试验的分析26结果中，提示在某种ICIs根底上参加放射治疗可显著提高转移性NSCLC患者的应答率和改善临床结局。为了进一步证明这一结论，一项更大的In期随机临床争论(NCT03924869正在进展中。随着上述争论结果的公布，后续指南还将进一步更以上内容。版指南还对SBRT常用剂量的适应证例如进展了简化，删除了对小肿瘤2cm的定义，同时删除了胸壁距离所对应的SARB放射剂量。3.4 化学治疗随着靶向药物及免疫治疗的进展，常规化学治疗药物的角色已经开头渐渐弱化2。版指南在对肺鳞癌治疗中不再推举予以多西他赛的维持治疗，仅推举吉西他滨维持治疗2B类或IQS维持治疗一线使用IQ

25、S药物的前提下。止匕外，在后续治疗中增对白蛋白以及紫杉醇的推举运用。3.5 关心治疗版指南对于关心治疗中运用奥希替尼进一步细化为EGFR19delL858Ro这类治疗策略也同样适应于既往承受过关心化学治疗或不适合承受粕类化学治疗的EGFR19delL858R患者。另外,指南下调了放射治疗在肺癌关心治疗中的地位。对于I11AB期的患者，切缘阴性的后续关心治疗中，指南将放射i台疗N2替代为可考虑放射治疗。对于InA期初始治疗承受同步放化疗或化学治疗的方式，然后进展手术切除,术中切缘阳性的患者，关心治疗增推量放射治疗这一方式。而对于T12T3除浸润性、N2、MO的患者，诱导化学治疗和/或放射治疗时，

26、如无明显进展，对关心治疗推举由手术和/或放射疗假设未做过修订为手术或考虑放射治疗，如消灭局部进展,则考虑放射治疗假设适宜和/或化学治疗。3.6 免疫治疗常规放化疗和靶向治疗的耐药以及安全性问题促进了免疫治疗的进展8。目前，指南认为对于紧急需要开展治疗的程序，甄亡受体-配体1PD-L1表达50%的NSCLC患者，在基因检测结果尚未获得的状况下，可先进展1个周期的免疫治疗。在免疫治疗禁忌证方面，包括既往和现在处于自身免疫性疾病的活泼期和/或既往使用过免疫抑制药物或者现在存在驱动基因突变，例如EGFR19delL858RxALK重排，并删去了RET重排。此外,版指南还删去了对于EGFR19delL8

27、58R.ALK重排的NSCLC,不管PD-L1表达状况如何,二线治疗使用程序性死亡受体-1(PD-1)/PD-L1单抗疗效不佳的内容。3.7 热消融治疗与手术一样，影像引导下热消融治疗(image-guidedthermalablation,IGTA后也可能发生气胸，尤其是在一次治疗中对多个病灶进展治疗治疗27o一项争论28觉察18.7%45.7%的IGTA病例会发生气胸。自限性气胸是一频期大事，通常是不需要放置胸腔引流管。除非需要升级护理，否则不被视为并发症。同样约20.7%IGTA病例中可能需要插入胸腔引流管关心治疗。4 分子和生物标志物分析4.1 检测方法版指南认为除了高度特异性转变的子

28、集例如NGS.Sanger之外,任何查询序列的方法都有可能识别意义不确定的变体variantsofuncertainsignificancezVUSo任何归类为VUS的变异，即使消灭在其它变异临床上可操作的基因中，也不应当被视为靶向治疗选择的根底。同时删除了IHC专用于某些特定分析，它可作为一个有用的替代或其它分析的筛选方式这一内容。4.2 EGFR突变对于IBmA期的NSCLC考虑进展靶向药物治疗时，需要进展EGFR突变的分子检测。版指南认为，该类检测虽然在切除的手术标本上进展检测可能更简洁，但初始诊断时的活检标本也可适用于检测该适应证。EGFRp.T790M突变被认为是最常观看到的耐药突变

29、，它作为第一代和其次代EGFR-TKI的反响和耐药机制而产生。指南指出，无论吸烟情况如何，检测出胚系EGFRp.T790M突变都具有患肺癌的高风险。由于EGFRe20突变存在着诸多的异质性，因此，版指南要求在治疗前需要对其分子分型进展更深刻地了解。大多数其它EGFRe20转变是一组不同的框内重复或插入突变。这些通常与第一代、其次代和第三代EGFR-TKI治疗缺乏反应有关29。但是亦有特例，p.A763-Y764insFQEA分型对EGFR-TKI治疗敏感，而p.A763_Y764insLQEA可能与对第一和第三代EGFR-TKI治疗敏感性有关。事实上，依据临床前数据，p.A763_Y764in

30、sFQEA通常被认为是对第一代或其次代EGFR-TKI敏感的独特变体，并且也已在临床上得到证明30oEGFRe20插入/重复对特定靶向后续治疗药物的反响性相关，临床争论中最为常见的是insASVxSVD和NPH31o尽管包含广泛的其它转变，目前没有证据说明特定的转变类型会影响此类激酶抑制剂反响的可能性。由于局部EGFRe20突变患者的分子分型与对第一和第三代EGFR-TKI治疗敏感有关,因此，对于EGFRe20插入突变的特异性序列仍旧格外重要。有些检测方法可在不指定序列的状况下确定存在EGFR20e20插入突变，可有指征进展其它检测以进一步明确EGFR20e20插入类型来指导治疗32。聚合酶链

31、反响IpolymerasechainreactionlPCR仅能觉察EGFR突变的类型，但是可能难以检测到EGFRe20插入突变的具体分子分型，因此，NGS临床运用上可能更优。4.3 鼠类肉瘤病毒癌基因kirstenratsarcomaviraloncogene,KRAS突变依据一项前瞻性的疗效评估争论33,版指南增了KRASp.G12C可推举使用的特异性靶向治疗药物KRASp.G12C抑制剂。另外，版指南也列举了KRAS突变检测常用的手段，包括NGSxSanger测序以及PCRo4.4 间质-上皮细胞转化因子mesenchymal-epithelialtransitionfactor,MET

32、)扩增对于MET扩增，版指南中指出，高水平MET扩增被定义为正在依据检测的分析结果而处于不断演化之中。依据NGS的结果，当拷贝数10时则认定为高水平的MET扩增。在GEOMETRYmono-1争论34中，对MET扩增和基因拷贝数N10的患者应用卡马替尼治疗。之前治疗过的辐S=41的总缓解率为29%95%Cl19%,41%,初献(n=68)的总缓解率可达40%95%CI16%,68%)0指南已于去年更了该药物在高水平MET扩增的应用范围。而根据另一项研究NCT02864992)的结果显示，特泊替尼能有效改善患者生存。总体客观应答率到达41.7%10/24，其中在一线治疗组中更是高达71%5。中位

33、PFS为4.2个月。鉴于此，除了克嘴尼和卡马替尼外，版指南也增了特泊替尼的治疗推举。4.5 靶向治疗期间进展的检测分析广泛的基因组分析被认为可能是检测出潜在耐药机制最有用的方法，在单个患者的治疗过程中可能需要进展屡次此类分析。在数量有限的肺结节中进展检测有助于区分原发性W癌与肺内转移病灶。通过使用掩盖广泛基因的NGS方法检测来自单独实行病变的组织来探究肿瘤相关性的争论说明它可能优于组织病理学评估35。即使组织病理学相像，假设配对的肿瘤君见出完全不重叠、独特突变，也被认为是与克隆无关的独立原发性肺癌。具有多个2突变的肿瘤更有可能是克隆相关的；这可能取决于任何个体突变在NSCLC中极为常见的程度,

34、以及已识别的突变是驱动突变还是乘客突变。没有觉察突变或仅识别出一个突变的结果对于该评估没有信息意义。4.6 PD-L1一系列的克隆抗体已经被开发用于PD-L1IHC检测，局部H胞染色的强度和比例可以比较，有些则不能36。版指南删除了既往认为的局部细胞染色的强度和比例可以对等对待的局部，说明该领域尚存在较大异质性。近年来，多种PD-Ll检测手段获批。因此，版指南也进展了相应的更改，指出PD-L1检测结果受到不同克隆抗体以及检测平台的影响。当前，也有局部PD-L1IHC克隆抗体已被FDA批准用于特定的适应证，无需再使用多种IHC手段进展检测。同时为了表述的准确性和严谨性，版指南将旧版中分子检测修订

35、为生物标记物检测。4.7 血浆循环肿瘤细胞DNA血浆循环肿瘤细胞DNA检测是目前一类兴的检测手段，它能通过最小的创伤到达较高的检测效率，具备高度的特异性。但是其敏感性较低，假阴性率可高达30%37o最近发表的BENEFIT争论首次通过前瞻性临床争论38的数据证明，检测EGFR突变的血浆样本与组织样本临床价值相当，可作为指导一线EGFR-TKI用药。BENEFIT争论中p.T790M突变消灭的中位时间为7.6个月，远早于觉察临床疾病进展2个月余。这能让医师更准时地调整治疗方案，也为奥希替尼的介入供给了契机。随着检测技术如NGS的进步和推广，使血浆样本中极低含量DNA突变检测成为可能,将刘支术也有

36、望获批用于血浆标本的突变检测。初治患者的EGFR血浆检测以及治疗过程中动态检测可能将为进一步优化患者治疗供给重要参考。但依殿有已经公布的指南，尚无针对血浆循环跑DNA检测特定的指导意见。版指南的意见是在起始检测中，假设因所获得的组织质量或检测手段的缘由，使得不能对全部已推举的生物标志物进行检测时，可以考虑再次进展活检和/或血浆循环肿瘤细胞DNA检测。5小结版指南内容充实全面，更的章节主要围绕于靶向治疗和分子学检测，标准了检测与评估方式，供给了更多治疗选择以及更了疗效监测等内容，目更加留意严谨的表达和细节的调整，使诊疗流程更加清楚，有助于更科学有效地指导临床实践。然而，在具体的临床工作中仍需要临床医师依据实际状况，同患者亲热沟通后进展综合决策。目前尚存争议的诊疗方案，还需更多高质量的临床证据来进一步补充。