2024胰腺切除术后胰腺外分泌功能不全的诊治现状.docx

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1、2024胰腺切除术后胰腺外分泌功能不全的诊治现状胰腺外分泌功能不全（PEI）导致的消化不良是胰腺切除术后的一种常见并发症，发病率较高，典型症状表现为上腹部不适、脂肪泻和体质量减轻等，若不及时治疗会严重影响生活质量，并引起相关并发症10仅当胰消化酶分泌总量下降至机体正常水平的10%及以下时,才会表现出脂肪泻等典型临床表现，但多数情况下，由于胰腺的功能代偿，PEI患者可无明显症状2o同时，外科医师往往缺乏对PEI的足够认识，导致其发病率常被低估，治疗被延误。因此，本文对胰腺切除术后PEI的定义、发病原因、不同胰腺手术方式后发生率、现有诊断方法与治疗预防策略等几个方面的相关研究进展进行了归纳总结，以

2、期为进一步改善胰腺切除术后PEI的诊断与治疗提供参考。1胰腺术后PEI定义PEI是指由于各种原因引起的人体自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步,从而导致患者出现消化吸收不良等症状30胰腺术后外分泌功能不全作为PEI的重要亚类，有其自身的特点。但目前国内外学者对胰腺术后PEI的定义尚未统一。西班牙胰腺病学协会在2016年制定的胰腺术后外分泌功能不全管理指南4中将胰腺术后PEl定义为由于胃肠道解剖结构改变以及潜在胰腺疾病引起的功能改变、胰腺组织手术切除范围、餐后刺激减弱和胃内营养物质排空与胰酶分泌不同步，均导致胰酶实时分泌量不足以维持正常消化的功能状态。中国专家在2018年制定的胰腺术后外分泌功能不

3、全诊治的中国专家共识5中，将其定义为因各种疾病接受胰腺部分或全部切除，导致胰酶分泌水平不足或活性降低，不足以维持正常消化的状态。2胰腺术后PEl发病原因腺泡细胞是分泌胰腺外分泌消化酶的主要结构，约占胰腺的80%胰腺切除术后腺泡细胞量的减少、胃十二指肠切除导致的肠道PH值改变61胰肠吻合口狭窄7或胰胃吻合口狭窄8导致的胰液流出道梗阻、餐后刺激减弱以及胃排空与胰酶分泌不协调等原因，使得胰酶分泌水平不足以维持正常消化，导致患者术后营养吸收不良，出现体质量减轻、脂肪泻和腹部不适等症状9oPEI患者常导致体内脂溶性维生素、蛋白质、微量营养素和抗氧化剂等缺乏，这不仅与骨质疏松症和肌肉减少症的风险增加有关，

4、而且与心血管事件和病死率增加有关10L研究11表明，胰腺切除术后残余胰腺体积和实质厚度能够显著影响术后PEI发病率，胰腺残留组织较少的患者，其PEI发病率要显著高于胰腺残留组织较多者。与此同时，胰腺实质厚度小121残余胰腺体积24.1mL13可以作为胰腺切除术后PEI发生的独立危险因素。Nakamura等8运用13C-混合甘油三酯呼气试验评估了61例接受胰十二指肠切除术患者的术后胰腺外分泌功能，其中38例（62.3%）被诊断为PEL分析发现术前胰腺内分泌功能受损、胰腺质地较硬以及术后主胰管扩张均是引起胰十二指肠切除术后PEI发生的独立危险因素。Budipramana等14对20项研究进行系统性

5、荟萃分析，共计纳入4131例接受胰腺切除术患者，评估其术后PEI发生率以及可能引起PEI的危险因素。研究发现，40%患者术后发生了PEI而引起术后PEI发生的独立危险因素包括有术前主胰管直径大于3mm、手术方式为胰十二指肠切除术、吻合方式为胰胃吻合术、胰腺质地较硬以及术后辅助化疗。Hartman等15的研究同样发现,主胰管直径大于3mm的胰腺手术患者术后PEI发生率显著升高，而多数胰腺导管腺癌、壶腹部肿瘤、远端胆管癌以及主胰管型导管内乳头状黏液腺瘤患者通常伴有主胰管扩张。3不同胰腺疾病术后PEI发生率胰腺切除术通常应用于急、慢性胰腺炎，胰腺、壶腹周围良恶性肿瘤等的外科治疗方式，针对不同疾病的不

6、同手术方式，术后PEI发生率也不同。3.1 急性胰腺炎术后急性胰腺炎是常见的消化系统炎症性疾病，以急性出血坏死性胰腺炎（急性重症胰腺炎）最为凶险。坏死组织清除术是急性胰腺炎常用的手术方式。重症急性胰腺炎术后早期PEI发生率高达70%80%16-17z12-36个月时发生率约为40%18,36-48个月时发生率降至6.6%180vanSamVoort等19对比研究发现，外科微创手术治疗急性重症胰腺炎较传统开放手术能够显著降低术后并发症发生率其中包括PEl发生率。另外，随着病情的缓解，急性胰腺炎患者的胰腺外分泌功能可逐渐恢复。3.2 慢性胰腺炎术后慢性胰腺炎是由于各种病因引起胰腺组织和功能不可逆损

7、害的慢性炎症性疾病，其基本病理特征包括胰腺实质慢性炎症损害和间质纤维化、胰腺实质钙化、胰管扩张等。手术方式包括Partington-KOChelIe手术、Frey手术、保留胰头的十二指肠切除术、胰十二指肠切除术、胰体尾切除术等20o其手术类型的选择往往影响胰腺术后PEI的发生率，据统计，PartingtOn-RoCheiIe术后脂肪泻或其他典型临床症状发生率为032%,约80%患者出现胰腺功能测试异常；Frey术后，脂肪泻或其他典型临床症状发生率为33%,约86%患者出现胰腺功能测试异常呆留胰头的十二指肠切除术后，脂肪泻或其他典型临床症状发生率为26%34%,超过80%患者出现胰腺功能测试异常

8、。慢性胰腺炎患者接受传统胰十二指肠切除术术后PEI发生率较高为35%100%多数研究均高达60%以上;而胰体尾切除术后PEI发生率似乎略低一些，为27.5%63%4o3.3 胰腺肿瘤术后胰腺肿瘤患者常因肿瘤生长阻塞胰管而引起外分泌功能不全，在胰腺肿瘤切除术后，虽然解除了胰管梗阻性因素，恢复了胰液的外分泌，但胰腺功能可能由于胰腺组织切除、残余胰腺组织纤维化和解剖结构改变等受到进一步损害21o据报道22,胰腺肿瘤患者接受不同手术方式，其术后PEl发生率亦不同。接受全胰切除术的患者术后必定发生PEI;接受胰十二指肠切除术的患者，术后PEI发生率较高，尤其是恶性肿瘤患者，高达64%100%23;接受胰

9、体尾切除术的患者，PEI发生率则低于胰十二指肠切除术，为042%;而胰腺中段切除术后PEI发生率则较低，仅约10%4J,近期，一项来自比时的最新前瞻性临床研究15结果显示，肿瘤患者接受胰十二指肠切除术后的胰腺外分泌功能显著下降（13CO2检测含量从术前的32.84%下降至术后的15.80%）,其PEl发生率显著高于行远端胰腺切除术；与此同时，病理类型为胰腺导管腺癌和远端胆管癌的患者，其术后PEl发生率最高，要显著高于胰腺神经内分泌肿瘤患者。4胰腺术后PEI诊断方法首先，根据症状进行初步诊断，PEI患者的临床症状因其严重程度和病因而异，典型的临床症状表现为上腹部不适、脂肪泻、恶臭、体质量减轻、肌

10、肉萎缩等。然而，仅依赖于临床症状诊断可导致PEI的误诊或漏诊。因此，PEI的诊断通常需要有一定的临床病因及相关疑似临床症状，并通过实验室检测手段和标准化评估最终确诊PEIo目前，PEI有下列几种常用实验室诊断方法，但各有优缺点。4.1 直接检测法直接检测法是刺激胰腺分泌胰液后，直接测量胰酶和碳酸氢盐含量的一种方法，包括胰泌素试验、胰泌素-雨蛙素试验、内镜下胰腺功能检测以及胰泌素刺激下的磁共振胰管成像24o胰泌素试验和胰泌素-雨蛙素试验通过静脉持续输注胰泌素(胰泌素+雨蛙素)，并放置双腔鼻十二指肠管收集十二指肠液后检测胰酶含量和碳酸氢盐浓度,并对PEI的严重程度进行分级(1匿度功能不全指胰酶含量

11、和碳酸氢盐浓度大于正常值下限的75%;(2冲度功能不全指胰酶含量和碳酸氢盐浓度介于正常值下限的30%75%;(3)重度功能不全，指胰酶含量和碳酸氢盐浓度低于正常值下限的30%25o此方法是检测胰腺外分泌功能的金标准，其敏感度和特异度均超过90%,但因其有创性、耗时长、成本高的特点，在临床实践中并非常规应用。内镜下胰腺功能检测是静脉注射胰泌素后，直接用十二指肠镜收集注射时和注射后15、30、45、60min的十二指肠液，检测并分析各时间点中的胰酶含量和碳酸氢盐浓度26oConwell等26比较了上述两种方法，共纳入73例患者,其中34例行内镜下胰腺功能检测，39例行传统胰泌素试验，结果显示二者在

12、PEl诊断的敏感度和特异度上均无显著性差异，但内镜下胰腺功能检测相对安全、省时和低成本。胰泌素刺激下的磁共振胰管成像是指静脉注射胰泌素后，行磁共振胰管成像观察胰液在十二指肠中的充盈情况并进行量化，胰液局限于十二指肠球部为一级,在降部为二级,达水平部为三级,无胰液分泌或为一级者高度怀疑PEK27JoMensel等28纳入了816例患者来评估该方法的安全性和诊断PEI的效能，结果显示该方法既能够观察胰管形态，又能够无创化半定量评估胰腺外分泌功能。该方法通过结合形态学和功能学，能够显著提高诊断早期胰腺疾病胰腺外分泌功能的准确性。Sugiyama等29在此基础上进一步改进，利用弥散加权磁共振成像使其诊

13、断敏感度进一步提高，可用于检测早期、轻度胰腺疾病的胰腺外分泌功能。4.2 间接检测法胰腺切除术后PEI的诊断主要依赖于间接检测方法，包括粪便脂肪检测试验、粪便弹性蛋白酶(FE-1)检测试验和13C-混合甘油三酯呼气试验。72h粪便脂肪收集试验曾被认为是诊断脂肪泻的金标准,方法为受试者连续5d摄入含10Og脂肪的食物收集72h的粪便若脂肪含量超过7g/d即可确诊脂肪泻30,但该方法需每天给予患者固定脂肪量的饮食且需连续收集3d粪便标本，受试者依从性较差，临床应用受限。Roberts等31应用该方法对比分析了24例PEI合并脂肪泻的患者、70例非胰腺原因引起脂肪泻患者以及31例无脂肪泻对照病例的粪

14、脂含量，结果显示该方法并不能有效区分PEI合并的脂肪泻和因肝胆疾病而引起的脂肪泻,因此，此方法诊断胰腺切除术后PEI的特异性相对较差。FE-1检测试验是一种间接测定胰弹性酶(一种抗降解酶)的方法。FE-1是胰腺特异性产生的一种酶,在肠道中不易分解,因此可以用来衡量胰腺的外分泌能力。研究32表明，当其检测含量低于200gg时则提示存在PEIo此方法方便、无创，且检测结果不受外源性胰酶制剂干扰，能够准确测定人类FE-1的含量因此,即使是正在接受胰酶替代疗/PERT)治疗的患者，该方法的检测结果也不受影响。但其缺点为轻、中度PEl患者可能会出现一定的假阴性率33o传统的实验室FPE1检测方法是基于酶

15、联免疫吸附试验(ELISA),该方法具有精度高、非侵入性、价格合理等优点，但仍具有一定的应用限制，包括ELISA板固定孔有限，以及操作过程需人工操作，既费时又费人力。在一项最新研究中，Huta等34研究人员开发设计出一种新的检测方法，即化学发光免疫测定，利用该方法检测了227例粪便样本中的FE-1,并与传统的ELISA方法进行比较，结果显示基于化学发光免疫测定方法的敏感度、特异度和准确性均显著高于传统的ELlSA方法，且该检测方法的另一个重要优点就是其半自动化机制，可以对FE-1进行大规模检测分析，有利于临床的实际应用。13C-混合甘油三酯呼气试验是一种间接评估胰脂肪酶活性和胰腺外分泌功能的非

16、侵入性试验。其原理为口服含有13C标记的甘油三酯试验餐，由于甘油三酯的水解与胰脂肪酶活性成比例，呼吸样本中13CO2的含量就可以评估胰腺外分泌功能35L试验前患者需禁食12h,口服试验餐后每Ih收集1次呼出气体,共收集7h,7h内收集到的气体中13C含量低于5%即说明发生PEI36oHartman等15开展的一项最新前瞻性研究中利用13C-混合甘油三酯呼气试验检测术后胰腺外分泌功能，并评估了胰腺切除术后胰脂肪酶活性与呼吸样本中的13CO2浓度间的关系,结果显示两者间存在极好的相关性，因此，其用于诊断PEl具有一定的优越性。该方法优点是能够连续监测PEI的变化，评估PERT的治疗效果36-37；

17、但其缺点是检测耗时较长、价格偏昂贵等。综上所述，胰腺术后PEI的诊断方法各有优劣,Hopson等38在儿童和青少年群体中对比了诊断PEI的直接检测法和间接检测法，总结为间接检测法虽方便、易操作,但在识别轻、中度EPI方面仍然存在敏感度有限，而直接检测法虽具有更高的敏感度和特异度，但有创性、耗时长、成本高的特点也同样限制了其临床的实际应用。由于目前并没有最佳的PEl单一诊断检测方法在PEI的诊断方案中也可以综合考虑一般临床信息如BMI、疾病史、烟酒嗜好等，临床症状如上腹部不适、脂肪泻、肌肉萎缩等，以及血清学营养指标如脂溶性维生素、白蛋白、矿物质和血脂水平等，以间接提示PEI的发生3905胰腺术后

18、PEI治疗与预防未经治疗的PEI患者不仅会因脂肪泻、体质量减轻、腹部不适等症状影响生活质量,而且极有可能出现微量营养元素和脂溶性维生素等缺乏39,进而导致营养不良相关并发症发生率增加，如骨质疏松症、心脑血管疾病等40-410因此,PEl应早诊断、早治疗，治疗原则为恢复正常消化功能，缓解P日相关症状，以及预防营养不良相关并发症。目前，PERT是PEI的首选治疗方法。外源补充的胰酶替代缺失的胰酶，随餐一起进入肠腔，帮助营养物质的消化和吸收，改善消化道症状，提高患者的生活质量42-43o然而，对于手术后PERT的起始时间目前国内外专家仍缺乏一定的共识。我国胰腺癌术后PEl诊治专家共识5建议，对于接受

19、全胰切除术引起不可逆的PEI的患者,术后应长期行PERT;对于接受其他胰腺手术的患者，在确诊PEl或临床怀疑PEI时应即刻开始行PERToPERT分为肠溶包衣微粒胰酶胶囊和无包衣外源性胰酶两种,均是以脂肪酶为主的混合型胰酶制剂。首选肠溶包衣微粒胰酶胶囊，因无包衣外源性胰酶会在胃酸中会发生不可逆性失活，需同时联用质子泵抑制剂44L目前，具体的PERT服用剂量国际上也尚无统一标准。欧洲慢性胰腺炎工作小组20健议，正餐时PERT的最低剂量为4000050000单位，少量进食时可降为最低剂量的一半。胰腺外科国际研究小组45则建议在胰腺切除术后即以每餐4000050000单位的剂量开始治疗,少量进食时则

20、服用IoOO025000单位。而我国胰腺癌术后PEI诊治专家共识5建议，正餐时PERT剂量为7200075000单位，少量进食可服用3600050000单位，具体情况应根据临床和进食情况增减。然而，荷兰的一项研究46表明,尽管采用了PERT,仍有多达70%的慢性胰腺炎患者报告了脂肪泻相关症状。因此，应采取措施来优化PERT的治疗效果。首先，确保患者正确服用处方剂量，胶囊应随餐服用而不是进餐前后服用47;其次，如果消化不良的体征或症状持续存在，应咨询专业医师，适当增加PERT剂量，并适当添加质子泵抑制剂48;最后，当应用脂肪酶剂量超过100000单位且已联用质子泵抑制剂后症状仍无缓解时，则应排除

21、可能引起该体征的其他可能原因，如小肠细菌过度生长49和胆盐吸收不良50等。此外，PEI患者应改变不良的生活习惯，控制饮食管理，包括少食多餐、补充维生素和矿物质等。PEl患者推荐低脂饮食以减少脂肪泻这一建议在PEI的现代饮食咨询中已被弃用，因为其有可能加重PEI相关的体质量减轻和脂溶性维生素缺乏等51L通过优化PERT剂量和联用质子泵抑制剂的支持治疗，大多数PEl患者能够耐受正常脂肪饮食。因此，建议PEI患者每日摄入足够热量和正常脂肪含量，但应保持少食多餐。脂溶性维生素缺乏症在PEI患者中较为常见必要时应给予相应维生素补充治疗400戒酒除了对人体整体健康有益外,Gullo等52证明其还有利于减缓

22、酒精性胰腺炎患者胰腺外分泌功能的进一步恶化。而吸烟不仅是胰腺癌和急、慢性胰腺炎等疾病的危险因素53,LaW等54研究人员同样发现，其还与慢性胰腺炎患者发生PEI具有独立相关性。因此，PEI患者应戒烟戒酒、形成良好的饮食习惯，并定期随访、评估营养状况和体征。6总结与展望综上所述，随着医学的进步，在处理胰腺切除术后PEI方面取得了一定的进展，但仍存在较大挑战。首先，PEl诊断方法虽然在不断改进，但每种方法均有自身局限性，因此，为了在准确性、侵入性和成本效益之间取得平衡，开发更加便捷、廉价、灵敏、特异的非侵入性检测方法是未来研究的重点。其次，目前尚缺乏统一的PEl严重程度分级和生活质量评分，以及规范

23、化PERT治疗，因此，需要大量的临床实践研究来指导PEI的规范化诊治。此外，再生干细胞技术为PEI的治疗提供了新的思路，该技术可以从人类多能干细胞中诱导产生胰腺外分泌细胞55o然而，当将胰腺外分泌组织移植到PEl患者体内时，实现外分泌细胞安全的功能性移植是一项艰巨的挑战560Ito团队57最新的一项研究，在大鼠模型中，将人工诱导分化的胰腺外分泌细胞移植到裸鼠胃黏膜下间隙并切除黏膜肌层有助于胰腺外分泌不足的再生途径。尽管近些年来在胰腺切除术后PEI的诊治方面取得了一定进展，但目前仍缺乏便捷、高效、灵敏、价廉的PEI诊断方法和统一的标准化治疗方案。因此，未来的研究应集中于改进诊断方法、建立具体的诊治标准，以及提高临床外科医生对PEI的认识和理解，以期使胰腺切除术后PEl患者的预后和生活质量得到进一步显著改善。